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——研究背景—— 虚拟筛选是先导化合物发现中的常用计算方式，随着算力的提升，我们能筛选的化合物越来越多，探索的化学空间越来越广，现有的虚拟筛选库已经到到了10^9以上的量级。然而，化学作为一门物质科学，研究者们希望虚筛或设计得到的分子能够落到实处，所谓talk is cheap, show me the molecule，一个不能被合成的分子，即使在模拟计算中的结果再好，也缺乏具体的实际意义。因此，如何挑选值得合成的分子成为了我们这个时代的新问题。我们需要一种办法，在开始有机合成之前判断一个分子的合成复杂程度，以此过滤虚筛得到的大批量分子，从而高效地完成活性测试。 逆合成分析是解决可合成性最自然的手段。如果我们能够对一个分子写出合成路线，那么它的合成难度是一目了然的——然而即使是全自动的逆合成路线搜索，也有着不小的时间成本。因此，人们转向了对于分子可合成性的描述。时至今日，关于分子可合成性打分主要有两种途径： 1.基于分子片段复杂度的加和，以SAScore为代表。这种方法将分子分解为大量碎片并基于规则进行打分，可以快速处理大量分子，但由于分子的复杂度并不直接等价于分子的可合成性，这种办法在整体上趋势正确，但不乏与具体可合成性相悖的个例； 2.基于逆合成路径的打分，以SCScore为代表，这些方法会利用已知的逆合成路线信息，通过已知的路线来评估分子的合成难度（以SCScore为例，模型训练时会假设产物的合成困难度高于反应物），然而这种方法并没有显式地利用化合物的合成步骤等信息。 本文的通讯作者是来自韩国科学技术院（KAIST）化学系与人工智能研究所的김우연/Kim Woo Youn教授，第一作者是KAIST化学系Kim Hyeongwoo副教授，主要研究领域在分子设计与有机合成方向。作者认为，现有的计算机辅助逆合成路线规划（Computer-Aided Synthesis Planning）程序也可以用来作为分子可合成性的研究，通过拟合这些生成逆合成路线的步数，可以描绘一个分子的合成难度。然而，考虑到这些CASP程序给出的路线可靠程度参差不齐，作者将路线应用的反应类型限定在了常用的114个药物化学反应中，即所谓drug-focused retrosynthetic score，并预测分子利用这些反应的合成步数，拟合了DFRscore这一改进的可合成性打分。 ——方法与结果—— 作者依旧是从逆合成路线预测的角度来评估分子合成难度，但与前人工作的主要区别是，作者舍弃了自动提取模板的工作模式，而是采用了手动挑选的114个常用药物化学反应。作者认为，使用这些反应可以确保逆合成路线有效，而不是仅仅生成所谓的合成路线，在实验室中不起作用。值得一提的是，药物化学常用的反应在过去的几十年中都相当保守，因此挑选的这些常用药物化学反应也局限在一个较小的范围中。 通过类似蒙特卡洛树搜索的方式，作者实现了对训练集中250,000个分子的路线搜索，这些分子从PubChem中随机选取，满足以下条件：1）分子量小于600；2）由常见有机化合物元素组成；3）中性分子，不是盐或水合物；4）其SMILES可以被RDKit读取。这个训练集的化学空间和常见小分子化学空间类似，按照其合成路线步数，作者将其分为1~4步和“无路线“五类，对应DFRscore为1~5，且其分子个数在训练集中占比分别为1:1:1:1:4。
图1. DFRscore工作流程。 作者使用了一个图注意力网络来对分子图进行卷积，从而拟合这个分子的DFRscore。为了检验模型的效果，作者设计了三个测试集合：测试集A由ZINC/ChEMBL/MOSES中的10,000个分子构成，在DFRscore的五个类别上分别各占据了2,000个；测试集B对应2019至2021年间FDA批准上市的29个小分子药物；测试集C从生成模型GGM生成的分子中随机抽取了10,000个，又从虚筛库GDBChEMBL中随机抽取了10,000个，这个测试集构建的目的是为了验证DFRscore能否真正用于生成模型或虚拟筛选分子的可合成性评估。 测试集A与训练集的化学空间相对重叠程度较大，其结果也相对较好，在此略下不表。在测试集B上，作者利用其它两种可合成性指标SAscore与SCscore作为baseline进行对比，在29个药物上对其可合成性打分与实际合成步骤进行拟合，发现DFRscore的拟合优度最好，与实际合成路线步骤最接近，这说明DFRscore比之前的可合成性打分更能够表征分子的合成步数，有更好的化学意义。
相比之下，DFRscore在生成分子数据集上的结果则更有意义，从结果来看，对于那些合成步骤多于4步的复杂分子，通过将DFRscore的过滤条件设置为4即可去除大部分。由于生成模型可以方便地探索化学空间，在利用可合成性过滤不想要的分子时，相对而言不那么看重精确率，而是更在乎召回率，我们希望筛选过后的都是相对较好合成的分子，从这个角度来看，当设置过滤标准为3或4时，DFRscore均达到了0.9以上的召回率，说明了该模型在这种情景下的有效性。
——小结—— 综上所述，作者发展了一种基于药物化学常用反应的可合成性打分，通过将反应类别限制在常用反应中，作者对可合成性打分做出了更有意义的预测，DFRscore的背后含义即“该分子需要用几步常见反应合成得到”，可以用作对生成模型所得到分子的快速过滤。 然而，作为一个可合成性打分指标，笔者认为作者和同类型工作（如RetroGNN）的对比还不够，自始至终作者的大规模比较都在拟合模型生成的逆合成路线，而这些路线的可靠性（即使使用的是最常见的药物化学反应）并不能一概而论。同时，起点分子的复杂度不同，也会造成“合成步数”这个指标的误导性，从这个角度来说，DFRscore更像是在拟合与已知in stock分子库的合成距离，但in stock分子具体是什么，每个分子的获取难度有多大，这一点在可合成性预测中也应该予以考虑。我们期待有新的研究可合成性的方式，从逆合成路线与分子片段复杂度以外的角度看待这个问题，赋予分子可合成性新的意义。 参考文献： 2. Liu, C.-H. et al. RetroGNN: Fast Estimation of Synthesizability for Virtual Screening and De Novo Design by Learning from Slow Retrosynthesis Software. JCIM 2022, 62 (10), 2293-2300. |
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