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从一门小众边缘技术到大规模、商业化应用，mRNA的成药可能性还可以多大程度上造福患者？ 北京时间10月2日下午，2023年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，卡塔林·卡里科（Katalin Karikó）和德鲁·魏斯曼（Drew Weissman）获奖，以表彰他们在核苷碱基修饰方面的发现，这些发现使针对新冠感染的有效信使核糖核酸（mRNA）疫苗的开发成为可能。 业内人士称，这一mRNA技术是蛋白质疗法的典范转移，正式宣告RNA疗法的医学新时代来临，未来该技术还可应用在其他病毒疫苗、个人化精准癌症疫苗、人类免疫缺陷病毒、甚至过敏病等治疗领域。 未来mRNA应用哪些领域最看好 mRNA技术之所以可用来治疗疾病，是因为它（承担了信使的功能）可以表达有功能的蛋白质，而这往往是治疗的前提，但其难点一是在于不稳定、很容易被降解，二是在于其进入细胞的效率待提升，这也是LNP（脂质纳米颗粒）包裹技术的必要性。 上述两位诺奖得主的成就则在于，使得mRNA技术在体内不被免疫细胞清除掉，并保存较长时间，成功翻译成有功能的蛋白质。  核甘碱基修饰下的mRNA。来源：诺奖官网。 多位科学家告诉记者，疫苗是mRNA技术得以真正迅速应用于疾病治疗，并大规模、商业化落地的最佳方向，这一技术在药物研发上同样具有前景。 武汉大学生命科学学院教授徐可称，mRNA颠覆了时间限制，“过去我们需要在体外培养病毒或蛋白质用于制备疫苗，但现在我们可以直接用病毒的遗传物质通过mRNA打入到人体内，让人体自发地产生病毒蛋白质抗原，体外产生蛋白质的过程得以在人体内实现。疫苗研发周期被缩短了。” 上海交大医学院上海市免疫学研究所副所长李斌告诉记者，相较于传统疫苗，mRNA疫苗具有多种优势，包括mRNA不会整合进宿主细胞基因组，因此不会带来诱发基因突变风险等。当前有多种修饰方式能够使mRNA更加稳定，翻译效率更高；同时递送方式的发展能够使mRNA快速递送到细胞内从而发挥功能。 “目前，已获批的mRNA疫苗具有良好的耐受性和安全性，不良反应短暂、可控。但对于mRNA药物，不同人体细胞类型特异性及组织器官特异性递送依然有待进一步优化，以便提高其临床安全性和有效性。”李斌说。 李斌还表示，除了大众熟知的新冠病毒疫苗，mRNA技术近年来在寨卡病毒、中东呼吸综合症冠状病毒、禽流感病毒、人类免疫缺陷病毒等传染病疫苗研发，及黑色素肿瘤、胰腺癌等肿瘤疫苗领域都取得了重要临床前及临床新进展。 将来，徐可表示，mRNA技术能用在各种有功能的蛋白质可治愈的疾病上，“比如，病人如果缺少某一种蛋白质，可以通过mRNA导入体内让他产生这种蛋白质。同样的，癌症治疗中免疫系统大部分不识别的原因是在于癌症细胞绝大部分会逃逸、不表达，那么mRNA可以强行让病人去表达一个癌抗原，并且去训练免疫系统去特异性地识别癌症，开启癌症治疗的新路径。” 李斌称，RNA技术的mRNA疫苗，环状RNA疫苗及基于DNA技术的DNA疫苗等核酸类药物或将取得一定突破，这些药物覆盖人类重大传染病，人体恶性、慢性实体肿瘤（通过与免疫检查点药物疗法联用），以宠物及家禽等动物疾病防治等领域。 国内mRNA药企仍需突破 mRNA技术的产业化赛道上，中国也有不少企业布局，但在积极布局。如石药集团继mRNA新冠疫苗纳入紧急使用后，持续针对HPV病毒疫苗、呼吸道合胞病毒疫苗等进行产能扩建；艾博生物、沃森生物均采用mRNA技术路线进行带状疱疹疫苗研发；百克生物、斯微生物等也在均在今年宣布要加快搭建mRNA疫苗技术平台。 谈及mRNA的国内外技术差异，浩悦资本副总裁、创新医药组联席负责人康子圣告诉记者，在递送载体LNP方面，国外研究得更早，实力也更强且专利覆盖范围面广，但国内目前如深信生物也有不小进展，其自研的LNP出口海外；在mRNA序列方面，核苷单体化学修饰的专利也有不少在国外，国内药企若要突破（兼具新颖性和优效性），难度不小。 “从生物逻辑上看，疫苗是mRNA技术最容易突破和应用方向，但mRNA技术成药就比较复杂，还需要考虑是否起效、起效时长等多个环节。”康子圣表示，除了将mRNA技术应用在疫苗、药物的研发之外，mRNA技术还可以进行基因编辑，参与蛋白质替代疗法，与细胞治疗结合等，可谓前景十分广阔。 但他也提醒，“新冠疫情后，国内药企还是要控制好现金流，这样才可以不断地反哺到研发中形成正向循环，一些创新品种也可以寻找出海机会。” 金浦健康基金合伙人缪宇也表示，mRNA作为新兴药物技术，比其他药物技术更易于生产推广，尤其是作为疫苗在应对一些全球性突发性的重大感染疾病中，设计反应优势尤为明显。而mRNA药物则能更好地刺激免疫系统等，来支持mRNA药物向其他疾病领域如肿瘤等方向拓展。 “我们会持续关注并看好这个领域的发展。”缪宇说，mRNA底层技术和门槛多样，如修饰、序列设计、专利、递送技术等，这些不同技术都会影响一款药物的最后商业化，“国内mRNA赛道的企业绝大多都是在新冠疫情这几年快速涌现并发展起来的，在底层技术和专利保护上依然需要大量积累。” |
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