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2020年11月底，正被新冠病毒折磨得痛苦不堪的美国人民终于迎来了好消息：先后两家公司分别发布了两种有效率高达90%以上、副作用较低的mRNA新冠疫苗，它们的产能很高，有望于近期面世。 随着新疫苗的出现，其奠基人——生物学家卡特琳·卡里科也进入了公众的视线。大家这才发现，原来与命运多舛的新冠疫苗相似，卡里科的科研生涯也并非一帆风顺。 青年时怀才不遇 35岁以前的卡特琳·卡里科是众多生物学家里毫不起眼的一位，这既与她相对冷门的研究内容有关，也与她所处的国度有关。 1955年10月，卡里科出生于匈牙利一个小镇，读完生物学博士后，她被匈牙利塞格德大学生物研究中心录用。卡里科是个认死理的姑娘，她入职以后，一直在坚持自己博士后时期的研究课题——mRNA的结构、功能和运用。这原本没什么问题，可是，当时的生物学界不过刚刚发现了mRNA的存在，对它的作用了解也仅限于知道它是基因的“信使”，负责按DNA的命令指导蛋白质合成，除此之外一无所知。 想更深入地了解并运用mRNA，必将花费大量的时间，这原本也是科研工作的常态，可惜当时的匈牙利等不了了。20世纪八九十年代，苏联以及东欧各国处于激烈的社会动荡之中，及至苏联解体，给东欧各国经济和社会等各方面带来了巨大的冲击。在这种情况下，经济和科技等各方面远远落后于西欧的匈牙利不免急于求成，迫切希望在科技领域投入的每一分经费都能尽快看到成果。卡里科的工作没能迎合这种需求，于30岁这年被塞格德大学解雇。 被解雇的卡里科在匈牙利及邻近的欧洲国家的求职过程并不顺利，在屡次碰壁后，最终向她伸出橄榄枝的竟是远在大洋彼岸的美国宾夕法尼亚州的天普大学。走投无路的卡里科最后无奈之下，变卖了家中的所有财产，带着仅剩的900英镑，与丈夫和女儿一起前往美国，期待着展开科研人生的新篇章。 可事实再一次让她失望了。卡里科在天普大学的工作仅持续了四年就再次因未出成果、拿不到经费而终结了。好在，美国宾夕法尼亚大学医学院紧接着雇佣了她。但卡里科在宾大的工作也并不顺利，1990年前后，卡里科将体外转录的mRNA注射入小鼠体内，发现它能像疫苗一样，引起免疫反应。由此，卡里科提出，可以通过“定制”mRNA，指挥细胞生成针对特定病毒的蛋白质（即抗体）。这正是mRNA疫苗的雏形，可惜，这个想法在当时没能激起多少水花。据卡里科自己回忆，整个20世纪90年代，她一直在吃闭门羹，政府部门、制药企业，甚至同事们都拒绝了她的合作建议。 中年时百折不挠 其实也不怪学界不信任、不支持卡里科的研究，因为当时的共识是mRNA是一种脆弱的小分子物质，它进入人体后，很容易被人体免疫系统识别为“外来物”，激发免疫反应而被清除，既不够安全，也可能没办法起到疫苗的作用。因此，卡里科的研究项目得不到青睐是很正常的。接下来的十来年里，可能只有卡里科自己坚信，她能通过研究解决这些问题。 转折出现在2005年。在一次实验中，卡里科偶然发现，当用伪尿嘧啶来代替mRNA原本的一种基本成分尿嘧啶时，可以大大降低免疫细胞识别出该mRNA的可能性，从而避免严重的免疫反应。在动物实验中，改造后的mRNA被证明具有足够的实用性，不仅可以在小白鼠体内稳定存在，还可以指导细胞制造相应的蛋白质。 此时，距离卡里科首次提出mRNA疫苗的概念已过去了近15年。这期间，卡里科经历过一次次申请经费被拒、教职等级被降，她也不止一次怀疑自己“不够出色、聪明”，想过要换个研究方向，但最终还是没能放弃自己热爱的工作。正是出于对科研工作的热爱，卡里科常年泡在实验室里，包括新年的那一天都在工作。而这个所谓“偶然”的重大发现，其实也是她日以继夜的辛勤工作的必然成果。 安全性难点被攻克后，mRNA技术走上快速发展的道路，卡里科及其同事成立了一家名叫RNARx的公司，希望通过这项技术来开发药物。不过，这项太过前卫的技术似乎并没有显示出其优越性，因为用该技术制造的mRNA疫苗和药物，此前也有相应的替代品，而新产品的安全性和有效性却得不到保障。卡里科的公司及其研发的药物半途夭折了。 一朝成名天下知 如果不是2020年这场突如其来的新冠疫情，不知道卡里科几乎为之奉献一生的mRNA疫苗要到何时才能崭露头角。 与传统灭活疫苗相比，mRNA疫苗存在明显的不足。病毒mRNA分子通常被固定在脂质纳米颗粒等载体中制成疫苗，以保护脆弱的mRNA链，并帮助其快速进入人体细胞。病毒mRNA通过脂质膜融入人体细胞，指导细胞产生病毒刺突蛋白，从而激活人体免疫反应。但是，这种脂质药物载体大大增加了不良反应的发生率。研究表明，不含mRNA的脂质纳米颗粒在动物中会引起疼痛、肿胀和发烧等类似流感的症状。事实上，此前美国辉瑞公司研制的mRNA新冠疫苗就曾因为临床试验中有许多志愿者出现不同程度的不良反应，而一度中断研究。 此外，mRNA疫苗还存在极高的储存和运输难度。现已面世的两种mRNA新冠疫苗储存温度要求在-20℃以下，运输全程需要装在超低温冷藏箱和隔热托运存储设备中。这对传统冷链（-18℃以上）温度下配送疫苗的现有医疗供应链，提出了新的物流挑战。因此，在没有证据表明mRNA疫苗的效果显著优于传统疫苗的情况下，mRNA疫苗很难脱颖而出。 不过，全球日益严峻的新冠疫情，让mRNA疫苗得以弯道超车：mRNA疫苗比传统疫苗的生产速度更快，生产成本更低，将mRNA疫苗作为主要的新冠疫苗的话，能使大多数人尽快打上疫苗。mRNA疫苗的生产工艺大幅简化，不同产品能用相同技术生产，即只需更换其中携带的mRNA序列，就能获得不同的疫苗。mRNA疫苗的成本也因此缩水，不同产品可用相同设备生产，几种疫苗亦可共享制造流程和基础架构，只需更换原料即可。 截至2020年12月初，mRNA新冠疫苗基本通过了第三期临床测试，英国已批准使用美国辉瑞公司生产的mRNA新冠疫苗，这款疫苗将成为首款全国范围内运用的新冠疫苗。 一旦证实安全有效，mRNA疫苗必将很快风靡全球，而卡里科也将随之为世界所知，这正是对她近40年辛勤工作的最好回报。 |
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