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弗朗西斯·克里克研究所，英国伦敦 标题：PIM1是如何保护细胞免受自我伤害和病原体感染的？ 导语：最新研究发现，我们的细胞有一种聪明的机制来防止自己受到伤害并抵抗入侵的病原体。这项机制涉及到两个关键角色——PIM1和GBP1。
正文：背景：当细胞置身于感染组织中时，它们会受到炎症刺激的影响，其中包括一种名为干扰素-γ（IFN-γ）的免疫刺激物质。尽管大多数细胞并没有被感染，但当暴露于IFN-γ时，这些“旁观者”细胞会提前表达一系列具有强大抗微生物活性的干扰素刺激基因（ISGs），并且可能会对自身构成威胁。其中属于鸟苷三磷酸酶（GBP）家族的ISGs，是一类大型、活跃于膜上的三磷酸鸟苷酸（GTP酶）。GBP可以通过多种方式控制细胞内微生物，最重要的方式包括促使膜破裂并释放微生物配体，以及诱导程序性细胞死亡，包括火凤凰现象和细胞凋亡。然而，在防范感染的同时，未被感染的细胞如何保护自己免受GBP的潜在危害，同时又确保这些蛋白质可以迅速应对感染，这一问题一直没有答案。 研究结果：一项新研究揭示了这一机制的奥秘。在人类巨噬细胞中，研究人员发现，当人工表达GBP1时，细胞形态发生变化，GBP1积聚在高尔基体，并导致高尔基体的碎裂和细胞坏死。这些结果表明GBP1可能对自身构成威胁。然而，当细胞受到IFN-γ处理时，就会有另外一种被诱导的因子限制GBP1的活性。这个因子就是PIM1激酶。通过研究GBP1的磷酸化，研究人员发现PIM1在这一过程中扮演了关键角色。研究人员生成了一种磷酸化特异性抗体，并使用高分辨质谱技术证明GBP1在丝氨酸-156（Ser156）上发生磷酸化，这是由PIM1识别的一种特定磷酸化位点。这个位点与14-3-3蛋白结合有关，尤其是与14-3-3σ蛋白有关。实验进一步证实了14-3-3σ蛋白与GBP1的结合，这种结合将GBP1锁定在一个无法活化的GTP酶状态，并在细胞质中限制其活性。然而，当GBP1发生磷酸化缺陷的突变或无法被PIM1激酶识别或无法被14-3-3σ蛋白结合的突变体表达时，GBP1活性无法受到控制，最终导致细胞死亡。这一发现为癌症治疗和免疫防御带来了新的治疗前景。 结论：IFN-γ诱导的PIM1激酶通过调控GBP1的活性来保护细胞免受自我伤害，并维护IFN-γ信号的完整性。当病原体阻止IFN-γ信号传导，导致PIM1水平降低时，GBP1就能够发挥其免疫功能。这一机制揭示了一种IFN-γ依赖的控制机制，可以在清除病原体的过程中保护未被感染的旁观者细胞免受自我免疫伤害。 原创：PaperRSS https://www./doi/10.1126/science.adg2253 【免责声明】图文来自网络，版权属于原作者，如有侵权或非授权发布之嫌，请联系我们，我们将及时更正、删除。转载目的在于促进信息交流，并不代表本公众号赞同其观点或对其内容真实性负责。欢迎关注PaperRSS公众号，每天都在更新。 |
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