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患者真诚发问：“什么时候才能过上不来透析室的日子？” “张大夫，你们透析室还有多久关张大吉？？？”患者老李问出这句话的时候，张以为是哪里得罪了患者。“哈哈，您别误会，我是想说，什么时候我们可以不用天天来透析啊？我们不来你们不就关门了嘛！”原来老李是厌倦了日复一日的规律透析，想了解一下肾脏替代治疗（RRT）的新发展。像老李这样每周3次规律血液透析（HD）的患者不在少数，按照他的话说“就像是退休后又开始上班”。对于这样的终末期肾病（ESRD）患者而言，大多数患者并没有机会接受肾脏移植，从而在有限的自由里享受新生。似乎，透析就是他们面前唯一的路了。当今腹膜透析（PD）的发展势头正盛，截至2021年，我国登记在数据库的PD患者已经超过了12万名，但是PD本身也受到患者家庭条件、并发症控制等等因素的限制，所以老李的抱怨有绝对的共识基础。老李觉得，规律的血液透析单次治疗的超滤量太高，而达标的透析体重控制也并非易事，这么看来，似乎HD比PD更“猛”，容易让患者有各种透中和透后的并发症。但是听张大夫详细对比HD和PD的优劣后，又觉得PD没那么“香”了。因此，即使老李很烦，但是想停透析？确实有点天马行空。诚然，对于透析患者而言，高度自律本身一件难事。老李想要找一根两头甜的甘蔗，真有这种美事吗？“未来可能会有更好的方法”思索半晌，张大夫叹口气沉吟道。尽管相关的技术和认知不断更新，维持透析患者的死亡率仍居高不下，因此人们不断探索肾脏替代治疗的改善之道，但HEMO研究发现，即使将每次HD剂量增至超过肾脏病预后质量倡议组织（KDOQI）的推荐量，HD患者生存率也并未提高[1]。同时，ADEMEX研究显示，即使PD剂量达到每周Kt/V>1.7，PD患者的死亡率也未下降[2]。2项研究的结果对于透析实践而言，无异于当头棒喝，这让人开始意识到：透析疗法本身存在难以突破的天花板，也许需要开发新的RRT手段。于是除了新的透析治疗模式（血液透析滤过、吸附法血液透析和生物人工膜）以外，人工肾、可穿戴肾以及异种肾移植成为了学界追捧的水中月。图1.传统与新兴RRT疗法的作用原理[3] 图源参考文献除了肾移植以外，其他RRT治疗只能实现毒素清除和液体超滤，并不能提供肾脏本身的生物学功能。因此，研究人员在人工膜上培养肾小管上皮细胞，期望模拟近曲小管运输、代谢和内分泌的生物功能。目前，已有研究证实生物人工肾系统可以减轻急性肾损伤受试者的炎症状态，从而改善存活率[4]。听起来充满未来感的生物人工肾，本质上是一种透析膜的更新，并且其模拟肾脏代谢和内分泌功能也已经在动物实验中实现。近年来，相关实验团队发现生物人工神系统与传统透析器串联可以同时重现肾小球滤过、小管分泌和重吸收，甚至可以在体外实现转运蛋白协同作用而主动排出蛋白结合尿毒素以及维生素D的重吸收和激活，从而提供更方位的肾脏替代[5-7]。然而，这一技术的弊端主要在于细胞的细胞来源、储存、配装和重建，并且性价比极低，相信未来会得到改善。而在2022年的美国肾脏病学会（ASN）年会中，已有研究团队开发出了由血压供能的植入式生物人工肾原型，并且其细胞来源为猪肾，前期试验已在动物模型中看到了一丝曙光[8]。图2.传统透析器与生物人工肾系统串联工作示意图[3] 图源参考文献植入式人工肾由血液滤过器和生物反应器2部分组成，并且依靠血压驱动，其分别与动脉和静脉相连，将“尿液”排入膀胱，其中：血液滤过部分使用新材料膜，可针对特定分子实现通过或者拦截；生物反应器部分由人肾前体细胞培养出的活体肾小管细胞覆盖，可以重吸收水和电解质。更吸引人的是，该装置不直接接触血液，因此无免疫原性，预计可以实现30mL/min的肌酐清除率。然而，植入式人工肾可能会有血栓形成，并且生物反应器部分需要定期更换。 可穿戴式人工肾需要电池供电，其含有吸附器，可以像腰带一样佩戴，重量不足1公斤[9]。同时，吸附器中的吸附剂可以不断再生透析液。研究表明，ESRD患者佩戴4-8小时，平均血浆尿素清除速率和肌酐清除率可分别达到23mL/min和21mL/min[10]。该装置耐受性良好，但是有管路凝血的风险。而在便携式透析器方面，近年来便携装置的重量已经由4.5公斤压缩至2公斤以内的全自动穿戴式设备，这些设备在尿素/肌酐/磷清除率上都展现出了不错的效果。但是长时间运行有二氧化碳产生过多且易形成体外通路血栓等局限性。该类型设备对于中分子毒素的清除，需要连续运行才能达到可观的效果。相关研究发现通过跨膜压交替和透析液容积半周期差异（即在几秒内在透析器两侧交换小容积液体）的“推拉”效应，可以达到自对流血液透析。而其他正在开发中的便携式设备，主要通过吸附剂再生透析液，或是有机聚合物清除尿素，从而实现家用。目前HD治疗已能望及上限，治疗间隔、透析液需求大、治疗不便捷和高医疗成本等问题都实实在在困扰着像老李一样的患者。而便携式或者可穿戴式透析系统的开发，则是医学、工业、商业等多方面需要通力探索的领域。总体来说，便携式或者可穿戴式设备的广泛使用依然存在诸多挑战，未来将如何解决呢？相信通过多方合作，医患研多方参与指导肾脏疾病创新、专业及监管机构推动创新和加速开发新技术等，RRT患者才会有更美好的明天。[1] Eknoyan G, Beck G J, Cheung A K, et al. Effect of dialysis dose and membrane flux in maintenance hemodialysis[J]. New England Journal of Medicine, 2002, 347(25): 2010-2019.[2] Paniagua R, Amato D, Vonesh E, et al. Effects of increased peritoneal clearances on mortality rates in peritoneal dialysis: ADEMEX, a prospective, randomized, controlled trial[J]. Journal of the American Society of Nephrology, 2002, 13(5): 1307-1320.[3] Ramada D L, de Vries J, Vollenbroek J, et al. Portable, wearable and implantable artificial kidney systems: needs, opportunities and challenges[J]. Nature Reviews Nephrology, 2023: 1-10.[4] Humes H D, Weitzel W F, Bartlett R H, et al. Initial clinical results of the bioartificial kidney containing human cells in ICU patients with acute renal failure[J]. Kidney international, 2004, 66(4): 1578-1588.[5] Chevtchik N V, Mihajlovic M, Fedecostante M, et al. A bioartificial kidney device with polarized secretion of immune modulators[J]. Journal of tissue engineering and regenerative medicine, 2018, 12(7): 1670-1678.[6]Chevtchik N V, Fedecostante M, Jansen J, et al. Upscaling of a living membrane for bioartificial kidney device[J]. European journal of pharmacology, 2016, 790: 28-35.[7]Mihajlovic M, Fedecostante M, Oost M J, et al. Role of vitamin D in maintaining renal epithelial barrier function in uremic conditions[J]. International journal of molecular sciences, 2017, 18(12): 2531.[8] Caressa Chen et al. Demonstrating preclinical proof of concept of an implantable bioartificial kidney (iBAK). Abstract PO0513 ASN 2022 (2022).[9] Gura V, Rivara M B, Bieber S, et al. A wearable artificial kidney for patients with end-stage renal disease[J]. JCI insight, 2016, 1(8).[10] Davenport A, Gura V, Ronco C, et al. A wearable haemodialysis device for patients with end-stage renal failure: a pilot study[J]. The Lancet, 2007, 370(9604): 2005-2010.本文作者：桂枝
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