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提到晚期癌症的治疗，每位患者都知晓靶向治疗的重要性。这些药物超越了以往的化疗药，疗效更好、副作用更少，但紧随其后的耐药又是很多患者都不得不面对的一道难题。 开始出现缓慢耐药时，若处理得好、及时找到另一种有效的治疗方案，患者完全可以再次实现临床缓解；处理不当，病情就有可能发展至全面耐药、快速进展，甚至夺走患者的生命。 而在这一次的案例当中，罹患肺腺癌的P先生，却依靠着一些先进的技术手段，在发生耐药之后，轻松将每种后续治疗选择的优劣分析透彻，找到了相对最优的治疗方案！ 耐药后，新技术找到最优治疗方案！ P先生57岁，从癌症患者的角度来看已经算是年轻了，但基础情况却非常糟糕。在接受了手术之后，P先生诊出了急性大脑中动脉梗死，症状方面表现为失语症，除此以外还有双侧下肢深静脉血栓和肺栓塞。 荧光原位杂交（FISH）以及二代测序（NGS）的检测结果显示P先生同时携带了ROS1融合以及KRAS G12C突变，不过KRAS G12C基因的突变频率并不高。确认基因型后，P先生接受了恩曲替尼单药方案治疗。 但仅仅治疗3个月之后，P先生就出现了明显的进展表现——他的左侧胸腔出现了癌性积液，穿刺发现了转移至此的癌细胞。此时的分子检测结果仍为ROS1融合与KRAS G12C突变，但KRAS G12C的突变频率较之前更高，提示更多的新增殖癌细胞携带此类突变。 同时携带两种基因异常、且已经对当前治疗方案产生了耐药的表现——这种情况下，P先生后续的治疗应当如何选择呢？ 一类先进的分析手段带来了希望！ 研究人员采集了P先生的癌细胞，并通过这些细胞复制增殖成的细胞系展开了分析，测试多种可能选择的后续治疗方案对于P先生的癌细胞的杀伤效果。 P先生的癌细胞系被命名为CUTO64（TPM3-ROS1），经过分析，对于一线抗ROS1靶向药恩曲替尼和克唑替尼存在耐药性，半数最大抑制浓度（IC50）均接近2000 nM以上；对于二线抗ROS1靶向药物色瑞替尼和劳拉替尼同样存在耐药性，IC50>2000 nM。 但结合数据库中的资料，研究人员发现另一份被命名为CUTO28的同类型突变（同为TPM3-ROS1融合突变）细胞系，对于恩曲替尼是敏感的，这排除了因TPM3-ROS1融合导致靶向药物耐药的可能性。 继续参考P先生的二代测序（NGS）结果当中的KRAS G12C突变，医生考虑为他使用抗ROS1+抗KRAS G12C的双靶向联合方案。经过分析，CUTO64细胞系使用联合方案是有效的！
拿到这组分析结果，P先生心中终于有了“拨云见日”的感觉，医生也更有信心地停掉了外部机构尝试性使用的派姆单抗+恩曲替尼方案，转而为他选择了恩曲替尼+索托拉西布的方案。 曾荣登国家重点研发计划的生物科技，为癌症患者带来新希望 像这样建立细胞系进行分析的方式，在国际上已经发展多年，至今规模较大、比较成熟。美、英、日等国更是已经建立了细胞库，采用这项技术为患者进行分析时还可以参考以往的案例数据与诊疗经验，排除一些“错误选项”。 同类的还有类器官培养技术。早在2013年，类器官培育技术就已经被Science选入“年度十大技术”，更是在2019年登上了Science封面。在我国，国家科技部就已经在《关于对“十四五”国家重点研发计划6个重点专项2021年度项目申报指南征求意见的通知》中，将“基于类器官的恶性肿瘤疾病模型”列为“十四五”国家重点研发计划中首批启动重点专项任务。将这项技术应用于癌症患者，就可以在实验室环境中模拟肿瘤组织的微环境，更加精准地测试药物敏感性，以实现个性化精准医疗的目标。可以说是将分析的维度，从“2D”提升到了“3D”！ 除了先进的分析手段，准确的检测手段在P先生的案例中发挥的作用也是不容忽视的。基因检测的结果能够指导药物的选择，已经逐渐成为非小细胞肺癌及其它多类癌症治疗过程中不可缺少的一个部分。 不同的生物标志物表达水平，不仅决定着患者对于靶向治疗药物的敏感性，也能够被用于预测患者接受化疗、靶向治疗及免疫治疗的疗效。
随着靶向治疗的发展，更多驱动基因型的非小细胞肺癌患者有了合适的靶向治疗药物，生存期有了质的飞跃。当然，除了上述标志物以外，还有KRAS、EGFR ex20ins、FGFR、Claudin 18.2、TP53等等，分别展现出了或多或少的潜力。 非小细胞肺癌的精准治疗，正以这些标志物为核心逐步推进，改写着当今治疗格局。 |
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