10年发文3800+的H3K27me3，为何如此火爆？

表观遗传学

（epigenetics）涉及通过改变DNA甲基化、组蛋白修饰和细胞中非编码RNA的调节，使基因表

达发生可遗传但可逆的变化，且DNA序列未发生任何变化。

表观遗传学作为目前炙手可热的研究方向，在医学，动物学，植物学等领域发展迅速，在疾病机制，诊断治疗，动植物性状改良等方面均获得了令人瞩目的成就和显著的突破。

图4.环境中存在的不同来源对人类的各种表观遗传影响

（图片来源：Epigenetics across the human lifespan.Front. Cell Dev. Biol., 09 September 2014）

植物表观遗传学作为表观遗传学的一个重要分支，近年发展迅速。植物在很大程度上依赖于基因表达的变化以响应环境刺激，可调控植物的生长发育。研究植物表观遗传的模式生物库包括水稻、拟南芥等。

H3K27me3背景

组蛋白主要由 H1、H2A、H2B、H3和H4等5种类型蛋白质亚基组成。组蛋白修饰是最重要、最复杂的表观遗传调控机制之一，包括组蛋白乙酰化、甲基化、磷酸化和泛素化等。组蛋白H3是发生修饰最多的亚基，其第 4、9、27、36 和 79 位赖氨酸残基是甲基化修饰的位点，对基因表达发挥着重要的调控作用。

H3K27me3是核心组蛋白H3的第27个氨基酸赖氨酸的氨基（N）末端尾部发生的组蛋白甲基化，是最为常见的组蛋白甲基化修饰之一，多梳抑制复合体2（PRC2）负责催化并维持H3K27me3。H3K27me3主要存在于基因密集区域的启动子中，并与胚胎干细胞中的发育调控因子，包括 Hox 和 Sox 基因密切相关。

H3K27me3通过3种方式抑制基因的表达：

（1）EZH2催化组蛋白H3K27me3，由PRC1的色素框结构域蛋白亚基识别并进一步募集PRC1复合物，其RING1亚基将组蛋白H2A亚基第119位赖氨酸单泛素化，H2Ak119可使染色体凝集，通过阻断RNA聚合酶II预启动复合物的募集抑制基因的转录;

（2）H3K27me3募集其他抑制性调控因子，如DNA甲基化转移酶（DNMT），使与之结合的DNA序列 甲基化；

（3）H3K27me3在受精卵中特异结合于印记基因的母源等位基因，以不依赖DNA甲基化的形式对不同亲本来源的等位基因（主要为母本来源）进行印记。

H3K27me3与肿瘤

H3K27me3在多种肿瘤中存在异常表达，在不同肿瘤中H3K27me3的表达、生物学功能及对预后的作用存在异质性。H3K27me3既可以充当促癌基因，也可以发挥抑癌基因的作用，其具体作用与其在不同恶性肿瘤中涉及的靶基因及通路有关。

（1）H3K27me3与乳腺癌

乳腺癌作为中国女性第一高发恶性肿瘤，发病率呈逐年上升趋势。“三阴性乳腺癌（TNBC）”却仍旧存在预后差、复发率高、存活率低的问题。在三阴性乳腺癌中，化疗耐药导致复发风险在乳腺癌亚型中最高。Justine Marsolier等人[1]通过监测表观基因组、转录组和单细胞分辨谱系，显示了抑制性组蛋白标记H3K27me3在化疗开始时调节细胞命运。

在未受攻击的细胞中，H3K4me3和H3K27me3引发了持久表达程序，H3K27me3作为其转录激活的锁。在化疗过程中，同时阻止H3K27me3去甲基化可以抑制向耐药状态的过渡，延缓肿瘤在体内复发。

（2）H3K27me3与脑膜瘤

脑膜瘤是人类中枢神经系统中最常见的原发性肿瘤之一，占所有颅内肿瘤的26.2%-38.3%。LM Katz等人[2]对232例脑膜瘤样本，通过免疫组化法对H3K27me3进行染色，并对其预后进行了分析，通过生存曲线和多因素回归分析，H3K27me3的缺失和脑膜瘤较短的无复发生存期明显相关，并且是脑膜瘤复发的独立危险因素。

（3）H3K27me3与结直肠癌

结直肠癌是消化系统常见的肿瘤，结直肠癌早期无明显症状，约50%~60%的患者发病时存在远处转移。Wang等人[3]发现通过IHC、WB、ChIP、RNA-Seq等实验方法检测，发现H3K27me3水平与CRC患者的无转移生存呈正相关；此外，还发现H3K27me3 低表达维持了结直肠癌干细胞的干性，从而增强了结直肠癌细胞对化疗药物的抵抗力，表明H3K27me3可能是克服结直肠癌化疗耐药性的潜在分子靶标。

（4）H3K27me3与前列腺癌

与许多恶性肿瘤类似，前列腺癌的发生和进展与遗传和表观遗传作用密切相关。Cao等人[4]研究发现赖氨酸特异性去甲基化酶6B (KDM6B) 与细胞周期蛋白D1（CCND1）的启动子区域结合，降低了H3K27me3的占有率，并增加了CCND1的表达，抑制前列腺癌的进展。H3K27me3的高表达与前列腺癌高侵袭性相关。因此，通过表观遗传药物促使组蛋白去甲基化可能是可行的治疗前列腺癌的策略。

（5）H3K27me3与胰腺癌

胰腺癌发病较为隐匿、发展迅速、预后极差且不易早期诊断。超过80%的胰腺癌患者被确诊时为晚期，且疗效不佳。

Zhou等[5]研究发现LncRNA-BLACAT1可通过阻断EZH2的募集来促进细胞周期蛋白依赖激酶抑制因子E1（CCNE1）的表达，从而抑制胰腺癌的增殖和转移，进而抑制H3K27me3表达，并促进线粒体氧化磷酸化的恢复。其研究结果表明，H3K27me3和EZH2可以通过LncRNA 分子途径影响胰腺癌的肿瘤进展，为胰腺癌的治疗及预后相关研究提供新的方向。

H3K27me3与植物

1. 傅向东课题组[6]在Science 杂志封面刊文，揭示了水稻赤霉素在氮素响应过程中的作用机制。研究团队发现，NGR5 是植物氮素响应的正调控因子，它与PRC2蛋白复合物互作，通过介导组蛋白H3K27me3甲基化修饰来调节靶基因的表达，进而调控植物在生长发育（例如分蘖）过程中对土壤氮素水平的响应。

2.昼夜和季节性变化是自然界的两个主要的环境性改变。Nishio, H[7]等人研究了拟南芥自然种群中全基因组水平的H3K27me3的季节性和昼夜动态，研究发现H3K27me3具有季节性可塑性和昼夜稳定性；此外，H3K27me3可以监管过去的转录活性，以在自然波动的环境中持续数周的生物反应期间创建长期的基因表达趋势。

3.开花转型对植物的生活史非常重要，且开花时间是关键的农艺性状。解析植物的开花机制，对植物分子辅助育种，提高作物产量和品质具有重要意义。杨红春等人[8]通过RNA-seq，遗传以及H3K27me3的ChIP-seq等分析，阐明了拟南芥中DNA复制蛋白RPA2A能和多梳蛋白复合体中的PRC2形成复合体，并招募PRC2到靶基因，促进靶基因的H3K27me3水平，从而抑制开花转型。