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Prognostic and predictive value of a
pathomics signature in gastric cancer 胃癌病理组学特征的预后和预测价值 发表期刊：Nat Commun 发表日期：2022 Nov 12 影响因子：16.6 DOI: 10.1038/s41467-022-34703-w 尽管胃癌（GC）的发病率和死亡率显著降低，但它仍然是全球癌症负担的重要组成部分。目前，肿瘤-结节-转移（TNM）分期系统被认为是胃癌预后预测和治疗决策的基石。为了了解临床上出现的不同预后和辅助化疗获益情况，研究人员研究了几种基于基因表达数据的亚型算法。在临床上，由经验丰富的病理学家对染有血红素和伊红（H&E）的切片进行评估对于确定 GC 病例的 TNM 分期和组织学分类是必不可少的。由于玻片扫描技术的进步和数字存储成本的降低，染色组织切片的完全数字化已变得可行。将多个特征整合成一个特征，而不是单独分析，可能会提高预后预测的性能。1）训练队列：南方医科大学南方医院2012 年 3 月至 2013 年 12 月的 264 例连续患者2）福建医科大学附属福建省肿瘤医院采用相同的纳入和排除标准，共纳入了216例连续患者3）构建 PSGC：LASSO-Cox 回归模型；PSGC 是通过所选特征的线性组合构建的，验证队列中的 PSGC 是直接从训练队列中获得的公式计算得出的4）PSGC 与预后的关联：首先在训练队列中评估 PSGC 与 OS 和 DFS 的潜在关联，然后在验证队列中进行验证5）开发和验证病理组学预后nomogram：在训练队列中，将 PSGC 和临床病理特征纳入 OS 和DFS 的单变量 Cox 回归分析；选择 P <
0.05 的变量进行多变量 Cox 回归分析6）PSGC 对预后预测的增量价值：在训练队列中分别建立了两个包含独立临床病理风险因素的临床病理模型，用于预测OS和DFS，然后将其应用于验证队列，以确定PSGC加入临床病理风险因素后对个体化预后预测的增量价值 流程图
在训练队列中，使用 LASSO-Cox 回归模型和 10 倍交叉验证来构建 PSGC。最终的 PSGC 包括 12 个病理组学特征（补充图2）。训练队列和验证队列的 PSGC 分布没有发现明显的统计学差异。与肠型相比，弥漫型和混合型的 PSGC 明显更高，在训练队列中的中位差异为 0.376，在验证队列中的中位差异为 0.393。在肿瘤分级方面，3级和4级肿瘤患者的PSGC在训练队列和验证队列中均显著高于1级和2级肿瘤患者。此外，在训练队列和验证队列中，肿瘤大小亚组的 PSGC 分布相似。 补充图2 使用 LASSO-Cox 回归模型在训练队列中进行特征选择
作者通过训练队列确定了最佳临界值 1.16，它提供了最高的标准化对数秩统计量。因此，训练队列和验证队列中的患者被分为高PSGC组和低PSGC组。PSGC 在不同生存状态和特定病理组学特征中的分布，其中PSGC 越高，复发或死亡风险越高。在训练队列中，低PSGC患者的5年OS率和DFS率分别为83.7%和80.5%，而高PSGC患者的5年OS率和DFS率则明显降低至36.2%和33.3%（图2a、b）。随后，作者在验证队列中进行了同样的分析。在低PSGC患者中，5年OS率和DFS率分别为73.6%和71.7%，而在高PSGC患者中，5年OS率和DFS率明显降低，分别为22.7%和20.0%（图2c、d）。按临床病理变量分层后，PSGC仍是一个重要的预后指标，表明PSGC与预后有独立的关联。 图2 根据 PSGC 水平绘制的 Kaplan-Meier 生存曲线
03 - 病理组学预后nomogram的开发与验证在单变量 Cox 回归分析中，训练队列中的 PSGC、癌胚抗原（CEA）水平、碳水化合物抗原（CA）19-9 水平、肿瘤位置、肿瘤大小、劳伦类型、侵袭深度（T 期）、淋巴结转移（N 期）和远处转移（M 期）与 OS 显著相关。逆向逐步多变量 Cox 回归分析显示，PSGC、侵袭深度、淋巴结转移和远处转移是 OS 的独立预测因素。DFS的Cox回归分析结果与此相同。Cox回归模型的比例危险（PH）假设检验是有效的。在 OS 和 DFS 方面，未观察到PSGC 与 TNM 分期系统之间的交互效应。因此，通过纳入四个独立的预测因子，绘制了两个病理组学nomogram来预测 OS 和 DFS（图 3）。在病理组学nomogram中，淋巴结转移对预后预测的贡献最大，其次是 PSGC。 图3 用于预测 OS 和 DFS 的病理组学nomogram
在训练队列中，病理组学nomogram的OS一致性指数（C-index）为0.809，DFS一致性指数（C-index）为0.792。此外，病理组学nomogram的时间依赖性接收器操作特征曲线（ROC）显示，5 年后的 OS 和 DFS 的接收器操作特征曲线下面积分别为 0.901和 0.891。校准曲线显示，nomogram预测的生存率与实际生存率之间具有良好的一致性。OS的C指数为0.784，DFS的C指数为0.794，这种良好的区分度在验证队列中得到了外部验证。OS和DFS的AUROC分别为0.887和0.888。校准曲线的nomogram预测存活率与实际存活率之间的良好一致性在验证队列中也得到了证实。最后，决策曲线分析表明，在训练队列和验证队列中，使用病理组学nomogram预测 OS 和 DFS 比使用全部治疗方案或不治疗方案带来更多的净获益，这表明病理组学nomogram在临床上是适用的。在不使用 PSGC 的情况下，作者根据多变量 Cox 回归分析建立了两个针对 OS 和 DFS 的 TNM 分期模型，以阐明PSGC 添加到临床病理变量中对预测预后的增量价值。在训练队列中，PSGC预测OS和DFS的C指数分别为0.727和0.712，TNM分期模型预测OS的C指数为0.782，预测DFS的C指数为0.770。与TNM分期模型相比，基于PSGC和TNM分期系统组合的病理组学nomogram的OS和DFS的C指数分别为0.809和0.792，均有显著改善。同样，PSGC 对 OS 和 DFS 的 AUROC 分别为 0.798和0.794，TNM 分期模型对 OS 和 DFS 的 AUROC 分别为0.868和 0.859。与 TNM 分期模型相比，病理组学nomogram在 OS 和 DFS 方面的 AUROC 分别为 0.901和0.891，明显更高。决策曲线分析表明，与 TNM 分期模型相比，病理组学nomogram在大部分合理阈值概率范围内显示出更大的净效益。此外，与 TNM 分期模型相比，病理组学nomogram对 OS 和 DFS 的净再分类改善（NRI）分别为 0.177和 0.218。上述结果在验证队列中得到了很好的验证。在验证队列中，PSGC的OS和DFS的C指数分别为0.725和0.738，TNM分期模型的OS和DFS的C指数分别为0.742和0.748。与TNM分期模型相比，病理组学nomogram的OS和DFS的C指数分别为0.784和0.794，均显著增加。同时，PSGC的OS和DFS的AUROC分别为0.774和0.775，TNM分期模型的OS和DFS的AUROC分别为0.848和0.846。与 TNM 分期模型相比，病理组学nomogram也证实 OS 和 DFS 的 AUROC 分别为 0.887和 0.888，均显著提高。此外，与 TNM 分期模型相比，在nomogram的大部分合理阈值概率范围内，都检测到了更高的净获益。最后，在验证队列中，nomogram与TNM 分期模型相比，OS 的净收益率为 0.318，DFS 的净收益率为 0.380。由此可见，PSGC可为GC的TNM分期系统提供额外的预后价值。为了评估 PSGC 对辅助化疗反应的预测价值，作者评估了接受或未接受术后辅助化疗的 II 期和 III 期 GC 患者的 PSGC 与生存率之间的关系。对于低PSGC患者，在训练队列、验证队列和总队列中，辅助化疗与OS和DFS的改善显著相关；然而，在高PSGC患者中并未观察到预后的改善（图4）。对 II 期和 III 期肿瘤患者进行的亚组分析也得出了类似的结果。高 PSGC 患者耐受全疗程化疗的表现状态没有差异。随后，PSGC与辅助化疗之间的交互作用检验表明，与PSGC高的患者相比，PSGC低的患者辅助化疗的疗效更好，OS和DFS的交互作用P<0.05。综上所述，这些结果表明，PSGC可以识别出可能从辅助化疗中获益的II期和III期GC患者。 图4 肺癌 II 期和 III 期患者 PSGC 与辅助化疗生存率之间的关系
总之，本研究构建了PSGC，并发现PSGC与GC患者的预后显著相关。通过整合 PSGC 和 TNM 分期系统，作者开发并验证了两个病理组学nomogram，与单独使用 TNM 分期系统相比，这两个nomogram改善了对 GC 预后的预测。此外，PSGC还能区分II期和III期患者，这些患者有可能从辅助化疗中获益。
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