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氯胺酮是一种速效麻醉剂和急性抗抑郁药，会产生不良的空间认知副作用，像空间记忆障碍。然而，这些空间认知改变的神经基础仍不清楚。在这里，作者使用电生理学和钙成像技术来研究氯胺酮对内侧内嗅皮层和海马体的影响，其中包含编码动物的空间位置，当小鼠在虚拟现实和现实世界环境中导航的神经元。氯胺酮急剧增加了放电率，降低了细胞对的时间放电率关系，导致了空间表征的长期重新映射。在相互连接的海马体中，服用氯胺酮后，编码动物位置的神经元的活动受到抑制。总之，这些发现表明，氯胺酮诱导的内侧内嗅皮层（MEC）-海马回路在单细胞、局部回路群体和网络水平上的功能障碍，将先前证明的氯胺酮对空间认知的生理效应与空间导航回路的改变联系起来。
图一 氯胺酮改变了导航小鼠中MEC神经元的编码特征 为了研究亚麻醉剂量氯胺酮对内侧内嗅皮层神经活动的影响，作者记录了固定头部的小鼠在虚拟现实线性轨迹导航时的神经活动。小鼠在跑道的末端获得水奖励，前50个试验作为基线条件，其中没有进行操作。试验50后，VR暂停10秒，小鼠接受空白腹腔注射，然后再进行50次试验。在100次试验后，VR短暂暂停，小鼠接受25 mg/kg腹腔注射氯胺酮，然后进行190次试验。作者选择了25 mg/kg进行研究，因为这是在小鼠中报道的感觉分离的最低剂量。为了记录神经活动，将神经像素硅探针急性插入MEC，每个记录与一个独特的探针插入相关联-每只小鼠最多6次记录，在基线和控制时期，许多被记录的细胞表现出“空间稳定”的放电模式，其中细胞不断地在特定的VR轨道位置放电。
图二 氯胺酮会破坏虚拟现实任务行为 作者首先研究了氯胺酮对头部固定VR中导航过程中运动行为的影响，在基线条件和控制条件下，小鼠在预期奖励时，在接近轨迹终点时显著减缓了它们的跑步速度。然而，在注射氯胺酮后，它们的平均运行速度也变慢。在注射氯胺酮后，舔食行为也发生了改变。相比之下，氯胺酮给药后舔食准确率显著降低。在其余的试验中，舔食的精度从未恢复到基线水平。这些结果表明，在对照组和氯胺酮注射后，小鼠继续在VR环境中奔跑，而氯胺酮改变了运动和舔舐行为，这表明小鼠识别奖赏位置的能力较低。然后，作者研究了MEC中的局部场电位活动，先前在海马体和皮质的研究表明，氯胺酮降低了theta波段的功率，而增加了伽玛波段的功率。与之前的研究一致，作者观察到氯胺酮在MEC中增加了theta频带的功率，但降低了伽玛频带的功率。由于theta频率振荡已被证明会影响MEC的空间放电模式，接下来研究了氯胺酮如何改变MEC神经元的放电率和空间模式。
图三 氯胺酮对MEC细胞类型的放电率影响不同，空间编码受损 为了量化氯胺酮给药对MEC神经群体的影响，作者检测了基线、对照组和氯胺酮时期所有MEC神经元的放电率。单独注射并没有引起MEC神经元的放电率的较大变化。注射氯胺酮后，氯胺酮诱导的动物放电率增加的平均峰值为17.08 ± 6.26 min。发射率增加的平均时间为这与之前发表的氯胺酮的药效学以及之前观察到的氯胺酮对皮质区域放电率的影响相一致。接下来，作者考虑了氯胺酮对不同MEC假定细胞类型的放电率的影响。虽然兴奋神经元的平均速率在基线期和对照组之间没有变化，但使用氯胺酮后它们的平均放电率增加。相比之下，中间神经元的平均放电率在基线组和对照组之间没有变化，在对照组和氯胺酮组之间也没有变化。兴奋性和抑制性神经元的比较证实了这些观察结果，作者接下来考虑了氯胺酮如何影响MEC神经种群的空间编码。氯胺酮对MEC细胞类型的放电率影响不同，增加了兴奋性神经元的放电率，而对中间神经元的放电率影响很小，并损害了MEC的空间编码。
图四 氯胺酮会严重破坏细胞对的连接 考虑到氯胺酮对MEC中空间信息的破坏，作者接下来考虑氯胺酮是否影响MEC空间编码的一个主要特征。先前的研究指出，MEC网格细胞的放电模式是神经元网络中循环连接的结果。作者研究了细胞对是否在不同的实验条件下保持了它们的时间放电关系。结果发现细胞对之间的时间关系保持基线和控制条件，以及晚期氯胺酮和操纵虚拟现实视觉流和运动之间的关系。相比之下，在基线条件下和急性氯胺酮条件下，细胞对的稳定性显著降低。这表明氯胺酮严重破坏了细胞对的连接。这种细胞-细胞共活动的破坏将导致稳定空间编码的显著混乱。与之前观察到的氯胺酮破坏MEC中的空间信息是一致的。
图五 MEC空间神经元根据离散的酮酰胺诱导的神经活动状态重新映射 考虑到氯胺酮破坏了细胞对之间的空间信息和时间关系，作者接下来考虑在氯胺酮给药前观察到的空间表征变化。单个空间神经元最活跃的空间位置与在基线条件下观察到的空间位置不同。作者发现，在基线期和控制期之间，种群活动是空间稳定的。氯胺酮给药后的试验与基线试验和对照试验在空间上没有相关性。与对照组相比，氯胺酮显著降低了相关性评分。在此期间，MEC神经元的放电率和导航行为显著改变，随后恢复到稳定的，尽管重新映射的空间放电模式。考虑到氯胺酮诱导的MEC神经元的放电率和空间编码的变化以及这些变化如何影响在氯胺酮诱导的神经活动状态中空间信息被保留或破坏的程度。结果发现与对照组相比，该解码器在急性氯胺酮期预测动物在VR轨道上的位置方面明显更差。这些结果表明，氯胺酮给药严重破坏了MEC编码动物空间位置的能力。 氯胺酮对MEC和海马空间表征的影响可能与氯胺酮对参与空间导航的其他区域的影响相互作用。空间导航及其支持的皮层和皮层下区域也接收来自视觉和躯体感觉皮质的直接和间接输入。空间表征的改变可能部分是由于初级皮层表征的改变，导致在亚麻醉解离剂量时发现的视觉和本体感觉幻觉。鉴于氯胺酮会产生广泛的认知变化，从无意识、分离和空间记忆障碍到抑郁和焦虑的临床相关改善，未来的工作将需要阐明氯胺酮对特定大脑回路的影响是如何与特定的认知变化相关的。随着具有更高解剖特异性的技术的出现，氯胺酮可能会在治疗抑郁症基础上不会引起空间认知障碍。因为氯胺酮诱导了一种刻板的旋转行为。因此，如何最好地考虑在自由运动的动物中服用氯胺酮后神经元的空间编码仍然是一个挑战。  https:///10.1038/s41467-023-41750-4  特别鸣谢 |
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