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21号染色体是人类的23对染色体之一。在正常的人类体细胞中，会有1对21号染色体，一条来自父亲，一条来自母亲。一条21号染色体有 46,709,983 bp (GRCh38)，约占人类细胞DNA总长度的1.5%，有215个基因(CCDS)，是基因数量最少的常染色体，也是人类最小的常染色体(碱基数量最少)。 2000年5月，“人类21号染色体DNA序列”成果发表在《自然》杂志，是自人类基因组计划实施以来第一个被绘制出致密连锁图、酵母人工染色体 (YAC) 物理图谱和限制性内切酶NotⅠ图谱的常染色体。人类基因组计划中，21号染色体是继22号染色体之后第二个完整测序的人类染色体。
染色体 当细胞不分裂时，染色体在细胞核中是不可见的——在显微镜下也是如此。然而，构成染色体的 DNA 在细胞分裂过程中变得更紧密，染色体在显微镜下可见，此时我们可以通过显微镜观察染色体的数量和结构，来判断染色体是否正常。 染色体（chromosome）是细胞分裂时DNA 存在的特定形式，DNA 被一种称为组蛋白的蛋白质紧密卷绕并被包装成一个线状结构。
上图为显微镜下观察到的染色体
上图为染色体模式图 染色体整体的不同部位对颜料的着色能力不同，表现出颜色深浅不一，所以通过显微镜可以观察到每条染色体不同区域的深浅条带，这是区分23条不同染色体的基础。 21号染色体 相关疾病
21号染色体三体 trisomy 21 (T21) 21-三体综合征，又称唐氏综合征、先天愚型，是全部或部分体细胞中多了1条21号染色体而引起的染色体病，为最常见的染色体数目异常。1866年，英国医生约翰·兰登·唐(John Langdon Down)第一次对21-三体综合征的典型体征进行完整的描述并发表，因此，这一综合征以其名字命名为唐氏综合(Down综合征)。1959年证实了唐氏综合征是由染色体异常而导致的。
根据染色体核型，21-三体可以分为3类∶标准型、易位型和嵌合型。其中标准型(核型:47,XY,＋21或47,XX,＋21)，占绝大部分(95%)。标准型的发生机制主要是生殖细胞减数分裂过程中21号染色体不分离，产生含2条21号染色体的配子、与正常配子受精后形成 21-三体合子。染色体不分离的发生风险与母亲年龄成正相关，主要是卵子形成过程中第一次减数分裂时21 号染色体不分离，占75%左右。
易位型占2~3%，多为罗伯逊易位，其中75%为新发易位，25%源于父母一方是易位携带者；
嵌合型患者体内同时存在正常细胞和21-三体细胞，占2%～4%左右，发生机制主要是21-三体合子有丝分裂过程中丢失一条21号染色体(即三体补救不完全)或正常二倍体合子有丝分裂过程中21号染色体不分离。
另1%的病例，多余的21号染色体物质来自重排。  产前超声仅可在部分T21胎儿中(25%～33%)发现明显的结构畸形，包括心脏异常(室间隔缺损、房室共道、心内膜垫缺损等)、腹部异常(十二指肠闭锁、脐膨出)，小部分可发现颜面部畸形。 大部分T21胎儿可检出超声软指标异常，如颈部透明带(nuchal translucency, NT)增厚、鼻骨发育异常、颈部皮肤的皮褶(nuchal fold, NF)增厚、侧脑室增宽、肠管回声增强、长骨短、肾盂扩张、小指第二指节发育不良等。其中，NT增厚是产前筛查T21最可靠的超声软指标，约75%的21-三体胎儿会有NT 增厚表现，且NT>3.5mm占50%以上。在孕早期，T21胎儿的主要征象为NT增厚及鼻骨发育异常；而在孕中晚期，主要征象为NF增厚/鼻骨异常及结构畸形。尽管产前超声在大部分T21胎儿中可以检出1个或多个软指标异常，但仅凭这些微小异常表现很难做出特异性诊断，需要进一步的遗传学检测证实。 出生患儿中85%可以活过1岁，大约50%可以活过50岁。患者的寿命长短取决于是否合并严重畸形(如先天性心脏病)。 嵌合型T21胎儿 嵌合型T21患者的临床表型各异，从无表型到典型T21表型均有发现。嵌合比例或者嵌合组织和临床表型差异有关。通常情况下，T21细胞嵌合比例越高的患者临床特征越明显，但不同部位的嵌合比例可能不一样。如果嵌合来自胚胎形成早期(如囊胚期)，往往会造成许多组织形成类似的嵌合。如果嵌合来自胚胎形成晚期(如原肠胚期)，往往只有很少部分的细胞或者特定的组织会形成嵌合。一些研究者发现，与完全型T21儿童相比，嵌合型T21儿童重大先天性心脏病的患病率显著下降，但另一些研究却发现，在这两种人群中，患有先天性心脏病的概率并无显著不同。在这两种人群中，患有先天性心脏病的类型不同，在嵌合型患者中，房间隔缺陷更常见，而在非嵌合型患者中，房室管缺陷更常见。同时，嵌合型患者的平均智力商数(intelligence quotient, IQ)水平显著高于非嵌合型患者，并且平均IQ水平和口腔上皮细胞样本中嵌合比例反相关。 胎儿嵌合型T21的发生率很难准确评估，主要因为∶①很多此类妊娠终止，导致真实结果无法确定；②很多产后确诊的嵌合型T21是由于呈现唐氏综合征的临床特征，因此结果偏向于那些呈现异常样本而在正常个体中很少发现。在新生儿中，嵌合型T 21的发生率为1/41670～1/16670。低水平嵌合体个体的表型往往不明显，导致基于体格的检查不能识别这种嵌合。Devlin 等(2004)在他们的人群研究中指出，只有37.5%的嵌合型21-三体在临床检查中被发现。因此，人群中低比例的嵌合或许未被发现。嵌合型T21在表型正常的成年人中被发现主要是因为习惯性流产或三体妊娠。 嵌合型T21胎儿的超声异常和筛查异常的概率远远低于完全性T21。和完全型T21相比，孕早期筛查异常、超声异常，特别是淋巴水囊瘤或者心脏异常的单一超声异常的胎儿中，很少有可能会发现嵌合型21-三体。高龄孕妇和孕中期血清学筛查异常是两项最重要的指标，其中孕中期血清学筛查显示，嵌合和非嵌合没有显著区别，两者检出率相似。 嵌合型21-三体胎儿发生不良预后的风险较高，且与嵌合水平相关，但难以根据嵌合水平做出准确预测。Wallerstein等(2000)追踪97例嵌合型T21胎儿的预后发现∶在84例妊娠终止病例中，43发现异常(宫内死胎、特殊面容、多发畸形、心脏畸形等，绝大部分发现于引产后)、41例无异常发现(绝大部分仅限于外观检查)；在13例活产儿中，5 例临床诊断为唐氏综合征、1 例存在孤立性心脏畸形、7例随访未发现异常。7例正常出生胎儿和43例发现异常胎儿的羊水平均嵌合比例分别为17% (6%～31%)和35% (2%～96%)，总体来看，嵌合比例<50%时，发生不良预后的风险为45%(27/60)、嵌合比例>50%时，发生不良预后的风险为59%(22/37)。 再发风险 T21再发风险低，与母亲年龄、嵌合体、染色体不分离易感性有关的遗传或非遗传因素有关。如果连续或多次出现T21妊娠，要考虑夫妇一方存在低比例嵌合或生殖腺嵌合可能。对于家族性罗伯逊易位引起的21-三体，理论上再发风险是1/3，但实际与易位的亲源性及涉及的染色体有关，以母源性21/22号染色体易位风险最高，大约为14%，父源性21/22号染色体易位风险最低，大约为1%～2%，如果是21/21号染色体易位，则后代为T21的风险为100%。 Jubara Alallah等(2022)总结了48,XXY,+21患者，发现仅有部分病例(12/67)与先天性心脏病相关。大多数病例表现出典型的唐氏综合征表现，身高也正常，同时也会伴发Klinefelter综合征临床表现(小睾丸、小阴茎、较高的身高、行为问题。在青春期后期，出现乳房发育、面部和身体毛发减少、无精子症) Monosomy 21 21单体综合症是人类常染色体完全缺失一条能够存活的单体综合症，核型为45,XY,-21。完全型21单体的患儿能够存活，但通常会在产前或产后早期死亡(有文献报道仍有30岁的存活病例)。第一例嵌合型21单体综合症，于1970年，Emberger 等首先报道。Ohama等于1972年在流产组织中首先发现完全型21单体。与21三体不同，21单体或部分单体极为罕见，其发病率约为1/1000 000。 完全性21单体综合征患者临床表现有智力低下、精神运动发育迟缓、低位耳、扁平鼻梁、小眼、小头、脑积水、颈部皮肤增厚、手掌和足底皱褶异常、心脏异常、隐睾、尿道下裂、小阴茎、肌张力增高、指(趾)甲发育不良、骨骼发育迟缓和各种缺损等， Viana等(2021)总结了至今已报道的9例嵌合型21单体患者，如下表：21单体的细胞嵌合体水平较低(＜10%)的患者，其预期寿命较高。
Manolakos等(2010)总结了5例产前诊断为完全性21单体胎儿，如下表：
21号染色体单亲二体
目前，临床或文献关于UPD(21)的发现和报道相当少。现有发现两个印记基因DSCAM(Imprinted Paternal)，SIM2(Predicted Paternal)，但UPD(21)本身并不引起异常临床表型；需要考虑的隐性遗传病风险增加(尽管没有实际病例报道)。 与其他染色体的UPD一样，UPD(21)的发生与染色体三体自救、合子后的有丝分裂错误等密切相关，这可能导致UPD(21)与21-三体嵌合存在，或(嵌合)存在源于21号染色体的额外小标记染色体(small supernumerary marker chromosome, sSMC)。低比例的三体嵌合，可能会被临床检测漏掉、或难以检测的器官组织内(如大脑)存在更高比例三体嵌合。 在产前诊断样本中(羊水、脐血等)发现的UPD(21)，还需要考虑胎儿UPD(21)合并胎盘部位21-三体可能，即限制性胎盘嵌合体，特别是NIPT 提示21-三体高风险的情况下，要考虑这种情况的存在。不过，没有证据显示涉及21-三体的限制性胎盘嵌合体会对妊娠结局产生影响。 UPD(21)还可以与染色体平衡易位合并存在，典型如der(21；21)携带者中发现的UPD(21)。当然，父母一方罗伯逊易位可以产生21单体或三体胚胎，继而自救形成UPD(21)。Blouin等(1993)报道一例45,dup(21q)男性携带者[t(21q;21q)]，表型无任何明显异常。他的父亲是21三体，两条21号染色体都来是父亲。 环状21号染色体 Ring chromosome 2146,r(21) 环状21号染色体在所有环状染色体中出现比例低，约4%。
r(21)可通过多种机制产生，既可在发生两次断裂后粘性末端重接后闭合成环；也可通过自身端粒间融合回(McClintock机制)形成环状染色体；此外，还可继发于某些染色体畸变如重复或等臂染色体形成之后。由于环状染色体结构不稳定，在有丝分裂过程中容易发生环状染色体丢失、解环产生衍生染色体或产生双着丝粒环状染色体、双环状染色体，因此r(21)患者多为嵌合体。嵌合型患者的症状严重程度与异常细胞比例大小有关，异常细胞比例较小时，其临床症状较轻甚至表现正常。
1972年，Magenis 首先报道21号环状染色体综合征。国内外文献报道的相关病例，他们的临床表现从正常到具有不同程度的智力低下，生长发育迟缓、身材矮小、小头畸形、鼻根低平、眼距宽、眼裂小、外眼角上倾、耳位低、舌大常外伸及流涎多，通贯手、肌张力低和先天性心脏病等唐氏综合征体征。有唐氏综合征特殊面容的患者一般都有大环出现，有文献报道表型正常的携带者，成年个体都有生殖障碍。 r(21)有三种临床类型 Ⅰ型：可无明显临床表现，或仅表现为不孕不育、身材矮小、偶然发现的，或者在不孕不育测试中发现的，或者在反复流产的调查中发现的，或者在有异常或唐氏综合症的婴儿出生后发现的。 王游声等(2014)发现1例女性不孕症患者，因原发不孕前来就诊，通过常规染色体G结果显示其具有21号环状染色体嵌合体携带者，由3种核型所组成，r(21)(p11q22)占91%；45,XX,-21占5%；46,XX,r(21;21)(p11q22;p11q22)占4%，染色体G显带结果示环状染色体断裂位点在21p11和q22。 陈亚军(2005)等报道一例无精子症男性患者，其核型为46,XY,r(21)。 Kleczkowska等(1984)报道表型正常的r(21)携带女性生育了核型正常的男孩，r(21)只是增加了流产和生育唐氏综合征患儿的风险。 王昊等(2014)报道一例30岁女性，表现为月经周期逐渐延长至数月甚至数年，经期缩短至 2-3 天，最近一次月经为 3 年前。B 超检查提示“小子宫”。无家族史，其他方面均正常，其核型为r(21)嵌合体∶mos 46,XX,r(21)[166]/46,XX,der(21)[60]/45,XX,-21[20]/46,XX, dicr(21)[4]。 近年来已在几例健康人中发现 r(21)，如下表，这提示21q 端粒没有重要基因，由于环状结构与近端着丝粒染色体无关，从而可以推断断裂发生在 21p 随体柄的近侧区域。正常表型女性的 r(21)，仅有微小的异常，成年女性具有生育能力，而成年男性可为原发性不育症。但带有r(21)的母亲具有分娩Down综合征孩子和自然流产的较高风险。 精子生成缺乏与各种结构的染色体畸变有关，其中包括逻伯逊和重复易位，臂间倒位及环形染色体。这些畸变具有不同的发生机理，如∶位置效应，交叉数低，不配对联会，XY二价体失活紊乱，这均被看做是病理遗传上的改变。大多数常染色体重排包括 r(21)+的证据表明，对女性配子发生没有逆向作用。
Ⅱ型：症状复杂，从轻微到严重都有。可出现身材矮小、唇裂、高上鄂、小头畸形、颅缝早闭、癫痫发作、学习困难、青春期延迟、心脏缺陷、免疫功能缺陷、尿道下裂、生殖系统发育不全、血小板减少等表现；多数认为是由21q22.3(该区域基因异常丰富)中基因的丢失或其他基因的不平衡引起的。 Willem等(2010)报道一例有轻度至中度智力迟缓和面容轻微畸形的成年女性患者因精神病和自闭症症状和冲动行为而被转诊进行神经精神病学检查。核型为新发的46,XX,der(21)r(21)(p11q22.3)，芯片检测显示21q22.3缺失。
McGinniss等(1992)总结了6例r(21)，如下表:
Ⅲ型：临床表现与21三体综合征类似，此类患者多一个21号染色体，或者唐氏关键区域(Down's critical region)多一个拷贝。 Leshima等(1980)报道1例r(21)具有非典型唐氏综合征的症状。染色体核型为45,XX,-21/46,XX,-21,+r(21)/47,XX,-21,+r(21),+(21)。大部分环染色体为双染色体，21p11-21q22.3为三体环染色体，21q22.3-qter为单体环染色体。SOD-1活性仅显示轻微升高。 Matsubara等(1982)报道一个11个月大的典型唐氏综合征男孩，核型为47,XY,+r(21)；患儿红细胞超氧化物歧化酶-1 (SOD-1)活性升高，来源于表型正常的母亲为46,XX,r(21)，母亲SOD-1活性正常。 根据《2013年染色体命名国际体系》，以下染色体变异属于多态性变化∶1、9、16 号染色体长臂上的着丝粒异染色质区增长(lqh+、9qh+、16qh+)；短臂随体增长(ps+)；D和G组染色体短臂随体柄增长或缩短(pstk+/-)；1、9和Y染色体的臂间倒位(inv)。多态性判断的标准是变异区域长度至少为正常区域长度的2倍。当检测到正常多态核型时，需由另1检测技术人员进行复核，以尽量减少错误。 杨本海等(2014)报道一例患者，怀孕2次，每次均在孕8周自然流产，临床相关检查未发现明显异常，细胞遗传学检查提示其丈夫染色体核型为∶46，XY，21pstk＋。根据病史及相关检查结果，作者认为，患者丈夫21号染色 陈志恒等(2020)在1145对不孕夫妇中，发现21pstk＋在男性、女性中出现频率最高(17/1145，14/1145)。 DYRK1A Syndrome
DYRK1A基因位于21q.22.13染色体上，编码双特异性酪氨酸磷酸化调控激酶1A(dual specificity tyrosine phosphorylation regulated kinase IA, DYRK1A)，是一种与唐氏综合征发生密切相关并在进化上高度保守的重要蛋白激酶，位于唐氏综合征关键区域(Down Syndrome Critical Region, DSCR)。 DYRK1A主要在神经祖细胞和分化的神经元中的细胞质中表达。而在成年小鼠的大脑中，DYRK1A在整个神经毡中都有不同程度的表达。在人脑中，DYRK1A也存在于各种神经元的细胞质和细胞核中，以及星形胶质细胞、室管膜和内皮细胞中。 DYRK1A基因致病性变异导致显性遗传性智力障碍7型(Intellectual developmental disorder, autosomal dominant 7, MRD7；OMIM 614104)也称为DYRK1A-相关智力障碍，或DYRK1A Syndrome；在携带新发的致病性变异的个体中，外显率为100%。临床表现为小头畸形、异常面部特征、尤以语言发育落后显著的全面发育落后/智力障碍。研究表明，DYRK1A综合征在智力残疾和/或自闭症患者中占0.1%-0.5%。
邹小敏等(2019)统计国内外共报道90例，包括染色体结构重排20例，单核苷酸变异和小片段插入/缺失68例。本病临床表现多样，且与多种综合征存在交叉表型，MRD7患儿大多表现特殊面容，最常见为大耳、高眉弓、睑裂上斜、眼窝深陷、小下颌等；其他临床表现还有小头畸形，语言发育延迟或语言缺失，喂养困难，步态异常，视觉异常，草鞋脚、拇趾外翻等足部畸形，脑发育异常，主要包括侧脑室增大、全脑和皮层萎缩、脑干胼胝体发育不良。并非所有MRD7患儿均会发生癫痫，但在癫痫患儿中，以热性惊厥起病最多，在热性惊厥的发生患儿中，均为婴幼儿期起病，且多为全面强直阵挛发作，但发生率与变异类型无明显相关性，脑电图表现并不特异，大部分患者的癫痫都可以通过抗癫痫药物得到良好控制，但文献报道中也存在药物难治性癫痫。 鉴别诊断 MRD7的患儿以小头畸形、异常的面部特征、尤以语言发育落后显著的全面发育落后或智力障碍为特征，临床医生还可通过与以下几种疾病鉴别，在未做单基因诊断、多基因芯片包以及全外显子、全基因组测序等检测之前及时做出诊断。 Angelman综合征∶小头畸形、癫痫和语言缺失在Angelman综合征中表现普遍，而Angelman综合征的脑电图具有特征样的改变，Angelman综合征的患者开心的面部表情也有助于与MRD7患儿鉴别； Rett综合征∶相同的临床表现有语言缺失、癫痫、小头畸形、发育迟滞、刻板行为和喂养困难，但MRD7未见发育倒退报道且男女患病比率相同，而典型的Rett综合征常见发育停止后开始语言和运动的倒退，且多为女性患儿； Mowat-Wilson综合征∶与MRD7相似的临床表现有轻微至严重的智力障碍、语言缺失、小头畸形、生长发育迟滞和癫痫，但与MRD7不同的是，Mowat-Wilson 综合征包括Hirschsprung疾病和泌尿生殖系统的畸形，而这在MRD7中并不典型； Pitt-Hopkins综合征∶两种疾病都包括智力障碍、全面发育落后、语言缺失和癫痫，Pitt-Hopkins综合征患者出生后也可出现小头畸形，但其高鼻梁、低鼻尖的面部特征更为典型，同时会表现间断性过度换气和清醒期屏气的特征样表现； MBD5单倍不足综合征∶该疾病同样包含有严重语言缺失的智力障碍、孤独症谱系障碍、全面发育落后和癫痫，但无异常的面部特征，而小头畸形大多是由于患者存在包含临近基因的2q23.1染色体的大片段缺失。
21q22.13 deletion syndrome 21q22.13染色体缺失，涉及DYRK1A基因及其邻近基因缺失。因此，21q22.13缺失综合征具有与DYRK1A综合征相似的特征。目前为止，没有证据表明21q22.13缺失的患者比DYRK1A基因突变的患者表型更严重。然而，如果涉及更大范围的缺失，则可能会引起更严重的表型。 目前文献已报道的21号染色体长臂中间型缺失约30例，患者的临床表型复杂多样，其严重程度取决于片段的大小及位置。 Lyle等(2009)研究认为21q21.3近着丝粒端缺失可导致患者表现出严重的临床表型，21q22.11缺失一般为致死性的变异，而21.q22.12-qter缺失患者的临床表型相对较轻。 彭莹等(2019)总结前期已报道的包含21q22缺失的病例12例，缺失片段大小范围0.48～10.80 Mb，主要的临床表型为∶智力障碍(12/12)、特殊面容(小头畸形、高鼻梁、睫毛长、耳发育异常、薄上唇)、语言发育落后(7/12)、癫痫(10/12)等。
DYRK1A基因与其他疾病 DYRK1A还参与唐氏综合征、自闭症、阿尔茨海默病和帕金森病等神经系统疾病的发生发展过程。
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