2023 ESMO速递 | 徐琰教授：T-DXd在伴脑转移患者人群中的应用进展及分析

温医一院刘海光 2023-10-19 发布于浙江

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乳腺癌存在较高的脑转移风险，在不同的分子分型中，HER2阳性发生率最高。此外，HER2低表达也存在一定的脑转移风险，且发生脑转移后同样会严重影响患者的生活质量及生存预后。本次ESMO将带来三项报道，分别系统分析T-DXd针对HER2阳性和HER2低表达伴脑转移患者人群中的获益情况。

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A pooled analysis of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2-positive (HER2+) metastatic breast cancer (mBC) with brain metastases (BMs) from DESTINY_Breast (DB) -01, -02, and -03.

DESTINY_Breast (DB) -01、-02和-03研究中T-DXd治疗HER2阳性(HER2+)晚期伴脑转移患者的合并分析。

背景：T-DXd已被批准用于治疗既往接受过1次抗HER2治疗的HER2+不可切除或转移性乳腺癌。此次我们报道了DB-01、DB-02和DB-03研究中T-DXd和对照组治疗伴脑转移患者（活动性脑转移和稳定性脑转移）的合并分析。

方法：DB-01/-02研究为T-DM1耐药患者，DB-03为曲妥珠单抗和紫杉烷经治患者。T-DXd颅内治疗数据来自于对DB 01/-02/-03三项研究，对照组的数据分析则来自于DB02（医生选择的化疗方案）和DB03（T-DM1）。终点为RECIST盲法独立中心评价（BICR）的颅内（IC）客观缓解率（ORR）；脑内完全或部分缓解率（CR）或部分缓解率（PR）、IC缓解期（DOR）、中枢神经系统无进展生存期（CNS-PFS）和安全性。

结果：在148例接受T-DXd治疗的BMS患者中，其中104例(70.3%)既往已接受过治疗，44例(29.7%)则未经治疗。转移疾病阶段中位经治线数为3（范围，1.0-14.0）。中位T-DXd治疗疗程为12.7个月（范围，0.7~45.1），对照组为5.6个月（范围，0.1~43.0）。结果如下表所示。

安全性方面，T-DXd组有94.5%、43.2%和13.0%的患者出现任何级别的药物相关治疗急性不良事件(TEEs)、药物相关的3级TEAEs和严重的药物相关不良反应事件，而对照组组的发生率分别为94.0%、36.1%和7.2%。

结论：与对照相比，T-DXd在经治和未经治脑转移人群中中均表现出较强的颅内反应。虽然患者数较少，且未经统计学检验，可以看到，未经治人群较经治人群中，T-DXd具有数值上更长的DOR和PFS。此外，与对照组相比，T-DXd总体安全性可控。

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Subgroup analysis of patients (pts) with HER2-low metastatic breast cancer (mBC) with brain metastases (BMs) at baseline from DESTINY-Breast04, a randomized phase III study of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs treatment of physician’s choice (TPC).

T-DXd vs 医生选择治疗方案（TPC）随机III其研究（DESTINY-Breast04）HER2低表达转移性乳腺癌伴脑转移患者的亚组分析。

背景：DESTINY-Breast04研究（NCT03734029）显示，与TPC相比，接受T-DXd治疗的HER2低表达MBC患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)有显著改善。对于基线存在脑转移的患者，T-DXd较TPC也显示出与总人群一致的获益。在这项探索性分析中，进一步提供了BMS患者的颅内(IC)疗效数据。

方法：经中心确认的HER2-低表达（IHC 1+或IHC 2+/FISH-）MBC患者，按2：1随机分为T-DXd组或TPC组。基线时研究者评估为临床稳定或经治BMS符合纳入分析条件。通过对脑部进行MRI或CT扫描（中心评估）评估T-DXd的获益情况。观察指标包括BICR的颅内客观缓解率(ORR)、最佳总体缓解率、临床受益率、疾病控制率和BICR的ICPFS。

结果：在BICR评估的35例BMS患者中，24例接受T-DXd治疗，11例接受TPC治疗。与总体数据一致，大多数BMS患者为激素受体阳性(T-DXd，75.0%；TPC，72.7%)。在接受≥1剂试验药物治疗的患者中，T-DXd（24例）和TPC（9例）的中位治疗时间分别为6.6个月（范围，0.3~24.3）和1.4个月（范围，0.4~17.4），其中20.8%和11.1%的患者持续使用T-DXd和TPC超过12mo。IC响应数据如表所示。对于T-DXd，BICR的中位IC PFS为9.7个月（95%CI，4.4-15.1)，而对于TPC，由于患者数较少，暂无法评估。

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Trastuzumab deruxtecan for HER2-positive breast cancer brain metastasis: A systematic review and meta-analysis.

一项T-DXd用于HER2阳性乳腺癌伴脑转移患者的系统评价和荟萃分析。

背景：HER2阳性乳腺癌患者中约半数为脑转移患者，且预后不良。T-DXd是一种抗体-药物结合物，在乳腺癌脑转移(BCBM)患者中显示出良好的疗效。在此，我们进行了一项系统的综述和荟萃分析，以评估T-DXd在HER2阳性的BCBM人群中的有效性和安全性。

方法：通过在PubMed、Embase和Cochrane等图书馆数据库以及ASCO、ESMO和SABCS等网站上搜索临床试验(CT)和观察性研究，评估T-DXd治疗HER2阳性BCBM患者的有效性和安全性。用Cochran Q检验和I2统计量评估异质性。所有统计分析均采用随机效应模型，并使用R软件(v.4.2.2)进行分析。

结果：共纳入10项研究，其中6项临床试验(N=189)和4项观察性研究(N=147)，共336例患者。平均无进展生存期15个月(95%可信区间13.9~16.1个月)。客观有效率61%(95%可信区间53~68%)，颅内有效率62%(95%可信区间55~70%)。临床试验和观察性研究中，ORR和IC-ORR均没有显著差异(分别为P=0.56和P=0.46)。临床受益率为86%(95%可信区间72~94%)，IC-CBR为69%(95%可信区间59~79%)。稳定BMS患者ORR为64%(95%CI 53~73%)，活动BMS患者ORR为61%(95%CI 49~73%)，两组间差异无统计学意义(P=0.78)。98%的病例报告了任何级别的不良事件(95%可信区间为90-100%)。29%(95%可信区间10~60%)和31%(95%可信区间19~42%)的病例出现剂量减少和药物中断。

结论：系统回顾和荟萃分析支持T-DXd在稳定BM和活动BM患者中的有效性。无论是临床试验还是真实世界中的治疗数据，均显示接受T-DXd治疗的HER2阳性BCBM患者可获得高于50%的ORR和IC-ORR。

专家点评

乳腺癌是第二大发生中枢神经系统转移的恶性肿瘤，而其中HER2阳性乳腺癌较其他分型脑转移的发生几率更高，发生率为30%-55%。一旦发生脑转移，疾病进展快速，将严重影响患者的预后。针对伴脑转移患者的治疗，既往认为由于血脑屏障（Blood-brain barrier, BBB）的存在，使得大分子药物如单克隆抗体药物、ADC药物等不能进入脑转移病灶发挥抑瘤作用。然而随着DB01、DB02及DB03等研究结果的公布，让我们看到新型ADC药物除了能够给患者带来整体的生存获益以及疾病缓解提升之外，脑转移病灶也获得了较历史水平数值上显著的提高和缩瘤改善。尤其在大型国际多中心III期临床研究DB03中，针对脑转移患者也取得了15个月的PFS获益，较T-DM1组的3个月提高了5倍！（HR 0.25），T-DXd组的颅内病灶ORR也要显著高于T-DM1组（63.9% vs 33.4%），值得关注的是T-DXd组CR比例达到了27.8%，而T-DM1组CR的病例只有2.8%。

在真实世界临床治疗中，T-DXd治疗脑转移患者的获益究竟如何呢？是否能取得与临床研究中一致的水平？本中心有一例HER2阳性晚期乳腺癌患者，在经历多线治疗后，出现严重的脑转移病灶，入院时患者整体情况较差，处于半昏迷状态。在接受T-DXd治疗不到2个疗程后，患者症状即出现明显好转，意识清醒且无脑部胀痛感。在继续治疗后，病灶也快速达到PR和CR的状态，截至目前已累计获得17个月的PFS，目前仍未出现疾病进展，且患者的症状仍在持续改善过程中。该病例让我们看到了一个药物是如何在延长患者生存的同时，又明显改善了患者的生活质量。这无论对于患者自身还是临床医生都是极大的鼓舞。

对于脑转移，除了HER2阳性外，还有一类不可忽视的人群即HER2低表达。从既往数据来看，约8.5%的HER2低表达晚期乳腺癌患者会出现脑转移情况。对于HER2低表达晚期患者，早先报道的DB04研究结果证实T-DXd能够较化疗显著改善这一类人群的生存获益（PFS和OS）以及缓解率。那么对于伴脑转移患者的颅内病灶治疗效果如何呢？此次ESMO大会上公布了DB04研究进一步的探索性分析数据。结果显示，T-DXd治疗组的颅内病灶ORR和CR率分别为25%和16.7%，而化疗组均为0。此外，T-DXd治疗伴脑转移亚组人群也取得与总人群一致的PFS获益9.7个月。基于此结果，可以看到，T-DXd针对HER2低表达伴脑转移患者依然能够取得较好的获益。

基于结果反推T-DXd有效治疗脑转移病灶的机制，可能与以下几点因素有关：

存在脑转移时的血脑屏障已非完整：既往有研究数据表明，当存在脑转移病灶时，构成血脑屏障组成之一的血管内皮细胞已经遭受缺氧损伤，进而破坏了血脑屏障的完整性，使得其通透性增加，即使是大分子药物也能够一定程度的进入到脑转移病灶中。
放疗等局部治疗可能破坏血脑屏障，提高大分子药物的通过效率：当前指南以及临床实践中，对于活动性脑转移常会先予以局部放疗后，再序贯相应的系统治疗药物。而放疗对血脑屏障的破会作用则可能进一步增加单克隆药物、ADC药物等大分子药物的入脑效果。不过，放疗对ADC药物入脑的影响究竟如何，未来还需要相应的临床研究予以充分地认证。
T-DXd独特的结构特点及作用机制使得其具备更强的肿瘤杀伤作用：T-DXd携带有~8个DXd分子，这本身使得在同等条件下，T-DXd能够携带进入脑部病灶的药物分子更多。此外，DXd的肿瘤细胞杀伤作用较一般的药物也要更强，同时具备较强的膜通透性，在可裂解连接子的加成下，能够充分地发挥旁观者效应实现肿瘤病灶“片区”的杀伤，这也能解释为何在DB03和DB04研究中，无论是原发病灶还是脑转移病灶，T-DXd较对照组均取得更高的缓解率和完全缓解率。