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4. 支原体肺炎，阿奇霉素＋头孢菌素类＋糖皮质激素？肺炎支原体（MP）是一种不属于病毒，也不属于细菌的微生物。肺炎支原体缺乏坚硬的细胞壁，也正因为如此，像头孢菌素、青霉素类这些针对细菌细胞壁起作用的的抗生素，对支原体感染治疗无效。儿童患者感染 MP 首选大环内酯类药物 [8]，其中阿奇霉素，作为第二代大环内酯类药物，因具有每日仅需 1 次用药，生物利用度高、细胞内浓度高、依从性和耐受性均较高等特点，常成为治疗首选。除了对支原体、衣原体有较好的抗菌活性外，还兼有抗炎与免疫调节作用，可减少气道分泌物，抑制生物被膜的生成的作用 [1]。相关研究也表明：小剂量阿奇霉素可以长期维持治疗哮喘 [2,3]、支气管扩张 [4] 和肺囊性纤维化 [5] 等疾病。
① 半衰期长，长达 68 小时。因此，服药 3 天后，即使停用，阿奇霉素依然能在体内持续作用 3~4 天。② 组织浓度高，组织浓度较同期血药浓度高出 10~100 倍。③ 抗生素后效应（PAE）较长，即使停用药物后，血药浓度低于最低抑菌浓度，而细菌仍在一定时间内处于被抵制状态，不能生长。因此，从药动学理论来看，阿奇霉素使用 3 天或 5 天停 3～4 天是有一定依据的。《儿童肺炎支原体肺炎诊治专家共识 2015》[6]：指出对于轻症患者 3 天为 1 个疗程，重症可连用 5～7 天，4 天后可重复第 2 个疗程，也即「吃三停四」，比较遗憾的是该专家共识并未给出该用法的明确出处。国家卫健委发布的《儿童社区获得性肺炎诊疗规范（2019 年版）》[7]：治疗支原体肺炎，阿奇霉素 10 mg/(kg·d)，每天 1 次，轻症 3 天，重症可连用 5～7 天，2～3 天后可重复第 2 个疗程。(此处用药三天后可以停 2～3 天，而不是 4 天，弱化了「吃三停四」)2020 年《大环内酯类抗菌药物急诊成人及儿童临床应用指导意见》[9] 示：阿奇霉素 10 mg/（kg·d），轻症 3 天 1 个疗程，重症可连用 5～7 天，总剂量不超过 1500 mg。《儿童肺炎支原体肺炎诊疗指南（2023 年版）》[8] 变化的是：轻症可予每天 10 mg/kg，疗程 3 天，必要时可延长至 5 天，重症连用 7 天左右；间隔 3～4 天后开始第 2 个疗程，重症 2～3 个周期（甚至提到了 3 个疗程，这是 2015 版的共识 [6]、2019 版诊疗规范 [7] 里未提及的）
综上，结合说明书、诊疗规范、指南或共识可以看出，阿奇霉素，对于轻症感染儿童患者，3～5 天的短疗程即可；而对于重症患者可用至 5～7 天，依据病情可延长至 14 天；「吃三停四」的观点应逐步弱化。☆ 需要强调的是，国产与进口阿奇霉素服用时间不完全一致。大部分说明书要求餐前 1 小时或者餐后 2 小时服用，少数说明书注明可以与食物同服，建议用前认真阅读说明书。☆ 在使用过程中需严密监测，如心功能、肝功能、皮疹、胃肠道反应等。孩子感冒了，有时候家长就会自行给孩子服用头孢菌素类或阿奇霉素，甚至联用，认为双管齐下，好得更快。但事实上，引起感冒的病原体最常见是病毒，其次才是细菌、非典型病原菌如支原体、衣原体等，头孢菌素是针对细菌的，在没有合并细菌感染证据时，无需使用。阿奇霉素说明书提示：对革兰阳性菌（金黄色葡萄球菌、A 组溶血性链球菌、肺炎链球菌等）、革兰阴性菌（流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌等）、非典型病原菌（肺炎衣原体、肺炎支原体等）等有较好的抗菌活性。但对上述细菌的抗菌活性不及 β 内酰胺类抗生素（如头孢菌素、青霉素类等），而且国内耐药率较高，因此，阿奇霉素并非上述细菌感染的首选药物（除外肺炎衣原体、肺炎支原体引起的感染）。除非有明确的支原体感染同时合并有细菌感染征象，此时可以头孢菌素类 ＋ 阿奇霉素，除此之外，一般不建议联用。支原体肺炎，阿奇霉素 ＋ 头孢菌素类 ＋ 糖皮质激素？ 自 2000 年开始，大环内酯类耐药肺炎支原体（MRMP）现象快速增长，2009~2011 年上海 MP 对大环内酯类抗菌药物的耐药率达 87.5% [10]。近 20 年来 MRMP 迅速增加，已成为全球关注的问题。在部分亚洲国家，MRMP 发生率超过 90%，欧洲和北美则在 25% 左右。我国 MRMP 发生率处于全球最高水平，但不同地区、不同时间有很大差异。一项研究表明北京地区 2008 至 2012 年 MRMP 的发生率依次为 68.9%、90.0%、98.4%、95.4% 和 97.0%。最近儿童肺炎支原体感染来势汹汹，大家似乎铆足了劲，来对付 MP。可能出于考虑目前流行的肺炎支原体耐药率太高，单用阿奇霉素无效，于是加头孢菌素类抗细菌，似乎有道理，但有点太过，必须有细菌感染的证据时才考虑；其次，加用糖皮质激素如甲泼尼龙，抑制免疫反应，减少致热原的产生，体温降至正常，皆大欢喜，但容易掩盖病情，延误诊治。2023年指南 [8] 推荐糖皮质激素的使用指征，如下：
儿童感染 MP，如果使用阿奇霉素三天没有好转，考虑耐药或是做了检测确认耐药，果断换药才是王道。可以选择多西环素或左氧氟沙星，考虑此类药物是儿童非常规用药，属超说明书用药，需走超说明书用药流程，签知情同意书。（具体可以去看：阿奇霉素耐药，儿童支原体感染还能用什么？）
[1] Maimon N, Lipton JH, Chan CK, et al. Macrolides in the treatment of bronchiolitis obliterans in allograft recipients. Bone Marrow Transplant. 2009 Jul;44(2):69-73. [2] Gibson PG, Yang IA, Upham JW, et al. Effect of azithromycin on asthma exacerbations and quality of life in adults with persistent uncontrolled asthma (AMAZES): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2017;390(10095):659-668.[3] Ghimire JJ, Jat KR, Sankar J, et al. Azithromycin for Poorly Controlled Asthma in Children: A Randomized Controlled Trial. Chest. 2022;161(6):1456-1464.[4] Bilton D. Azithromycin in bronchiectasis: evidence in children? Lancet Respir Med. 2013 ;1(8):587-589.[5] Mayer-Hamblett N, Retsch-Bogart G, Kloster M, et al. Azithromycin for Early Pseudomonas Infection in Cystic Fibrosis. The OPTIMIZE Randomized Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Nov 1;198(9):1177-1187. [6] 陈志敏，尚云晓，赵顺英，等. 儿童肺炎支原体肺炎诊治专家共识 (2015 年版)[J]. 中华实用儿科临床杂志，2015，30(17):1304-1308.[7] 中华人民共和国国家卫生健康委员会，国家中医药管理局. 儿童社区获得性肺炎诊疗规范（2019 年版）中华临床感染病杂志, 2019,12(1): 6-13.[8] 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 儿童肺炎支原体肺炎诊疗指南（2023 年版）http://www./yzygj/s7659/202302/8536e7db5cc7443eba13601e58d58861.shtl[9] 赵晓东, 吕传柱, 于学忠等. 大环内酯类抗菌药物急诊成人及儿童临床应用指导意见 [J]. 中国急救医学,2020,40(11):1036-1046.[10] 李少丽, 孙红妹. 肺炎支原体大环内酯类抗生素全球耐药现状和耐药机制研究进展 [J]. 中华微生物学和免疫学杂志,2018,38(05):395-400.[11] 高恒妙, 钱素云. 难治性、暴发性及大环内酯类耐药肺炎支原体肺炎的治疗 [J]. 中国小儿急救医学,2021,28(01):1-6.
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