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王莽统治时期，欺压少数民族，中央政府和西域各地之间的联系陆续中断。 因此，北方强盛起来的匈奴便趁机入侵西域，西域各国因为匈奴的强征暴敛，民不聊生。 西域各国不敌匈奴，各地首领只能请求汉室派遣兵马将匈奴驱逐。 
但东汉初期，朝政不稳。统治者也无力西顾，直到明帝即位，经济得到发展，东汉政权逐渐稳定，国力强盛的时候，东汉的统治者才有实力出兵西域，抗击匈奴对西域的侵扰。 公元73年，大将军窦固奉命对北匈奴开始攻击，窦固深入天山，班超弃笔从戎，跟随着窦固出征。 窦固在伊吾卢（新疆哈密）重设屯垦区，并且派遣班超出使西域。 
班超出使西域，仅仅带了36个人随行，这说明他并不打算通过武力征讨的方式沟通西域，而是通过和平外交的方式。 班超善于战争，但他从不轻言战争。 班超率领36人，首先俩到了鄯善（今若羌），鄯善王热切的招待班超一行人，礼仪也很周备，但是几天之后，鄯善王对班超等人的态度突然冷淡了。 班超察觉到事情有些不对劲，随即对部下说：“鄯善国王招待礼仪比之前冷淡了，这一定是因为匈奴的使节也来了，鄯善国王不知道应追随我大汉？还是继续追随匈奴？” 班超将招待他们的鄯善人叫过来，试探地问道：“匈奴的使节已经来了好几天了，住在何处？” 
招待人员以为班超知道此事，便如实回答：“住地距离此处十五公里”。 班超心中已经有了对策，现在只有一条路可行，将匈奴使节消灭，鄯善王国将匈奴得罪了，那么就只能依附于大汉了。 当晚，班超和他的部属便袭击了匈奴的帐幕，匈奴使节130余人，全部葬身火窟。 鄯善王大为震惊，随即向班超表示，自己愿意臣服于东汉，可以将王子送到大汉作为人质。 
班超把这事奏报东汉朝廷，被晋升为军司马，正式任命为汉使，负责处理西域各国事务。 之后，班超等人又沿着昆仑山北麓西行，一路到达了于阗。 于阗国的国王十分忌惮匈奴的势力，对班超等人招待不周，并且还在巫师的挑唆之下，要用班超的马来祭祀。 于阗王相信巫术，巫师对于阗王说：“神已经发怒，问为什么要接待汉使，汉使有黄马，必须马上取来祭神”。 
于阗王便派人跟班超要马，班超答应了，但是班超说要让巫师亲自来取马，等巫师到班超住所时，班超随即将其杀掉，并且将巫师的头颅送给了于阗王。 于阗王十分惶恐，便下令杀掉了匈奴使节，臣服于汉。 班超在西域的最后一站，他调动了龟兹、鄯善等8个属国的部队的7万人，完成了对焉耆、危须、尉犁的包围，之后，班超用劝说、奖励物资等各种手段，班超还带了1400名文官和商人随行，想用和平的手段来争取着这几个国家。 
但是这三个国家仍旧顽固不化，不停地耍花招，最后，班超决定用武力的手段将三个国家征服。 班超经营西域31年，促使西域50多个国家派遣使者亲附汉朝，阻塞了五十六年的丝绸之路重新开通。 西域重返东汉版图之后，班超便留在了西域，不久之后，班超升为西域都护。 公元102年，都护班超退休回到了洛阳。 东汉政府派遣了一位看起来十分聪明的将领任尚来接替。 在出发之前，任尚来向班超请教：“初次担当大任，唯恐有所纰漏，您在塞外三十年，请赐指教”。 班超说：“我朝派遣在塞外的官员，差不多都是在国内犯过错误，才出塞立功求赎，在塞外的并不都是小心谨慎，孝子贤孙型的人。而西域的人，也是各有各的企图，所以很容易引起他们的反抗”。 
班超还说：“（任尚）你的性情，十分的严正，但是俗话说'水至清则无鱼’，要求太严格反而会失去团结，凡事应该求其简单，对小过错多加宽恕，分层负责，你要做的是总揽大局，不挑剔小节”。 班超并不仅仅是一个冒险家，他是一个极具智慧的政治家。 担任尚的智慧，显然没有和班超达到同一个高度，所以并不能领会班超的见解。 任尚听完班超的一番言论之后，私下里讥讽道：“我还以为班超有什么了不起，其实也只是一个平凡人”。 
但是任尚在西域四年的时间，西域各国便开始叛乱，任尚将都护府设在了疏勒王国（新疆喀什）。 任尚的能力智慧无法妥善处理西域各国的关系，于是在公园106年，各国联合向疏勒王国发动了进攻，任尚无法应对，急忙向国内求援。 东汉政府已经一发不可收拾，之后，又派遣了他人继任都护，但是情况并没有得到有效的解决。 班超和平外交的思想，在东汉，有着十分深厚和坚实的文化底蕴。 春秋战国时期，孔子“仁”的思想，孟子“仁者爱人”，墨子的“兼爱、非攻”等，早年的班超以抄写书籍来谋生，这些思想深深地影响到了他。 班超曾说：“犹当效傅介子、张骞，立功异域，以取封侯。安能久事笔砚间乎！” 
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