Cancer Cell：肿瘤内细菌通过产生乳酸，增强癌症治疗耐药性

金戈001 2023-10-23 发布于江苏

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撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

2020年5月，一篇发表在 Science 期刊的论文引起了广泛关注【1】，以色列魏茨曼研究所的研究人员通过对乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、黑色素瘤、骨癌和脑肿瘤这7种常见实体瘤的超过1526个样本的分析，发现大部分实体瘤中含有细菌，这些肿瘤内细菌大多是存在于癌细胞内的“胞内菌”。而且，这些细菌可能具有肿瘤特异性，不同类型肿瘤中具有不同种类的细菌。

后续的多项研究进一步表明，这些肿瘤内细菌与癌症的发生、发展、转移以及耐药性密切相关。

2023年10月19日，德州大学MD安德森癌症中心的研究人员在 Cancer Cell 期刊发表了题为：Tumor-resident Lactobacillus iners confer chemoradiation resistance through lactate-induced metabolic rewiring 的研究论文。

该研究发现，产生乳酸的肿瘤内细菌驱动了对放射治疗的耐药性，这表明存在于各种癌症中的产乳酸的细菌可作为新的癌症治疗靶点。

具体来说，这些产乳酸的惰性乳杆菌（Lactobacillus iners）启动了癌细胞使用乳酸而不是葡萄糖作为燃料的生长和增殖，从而改变放射治疗后的氧化应激信号通路，从而抵抗治疗。

宫颈癌是一种与人类乳头瘤病毒（HPV）密切相关的癌症，其与肛门癌和头颈癌其起源方式相同，并在镜检和基因组水平上类似，这些类型的癌症通常使用不同剂量的放射治疗。

宫颈癌通常对治疗反应良好，但也有些患者会产生耐药性。在这项研究中，研究团队探索了肿瘤微生物组在驱动不同反应中的作用。他们使用微生物组测序，靶向细菌培养和体外模型来研究肿瘤微生物组。研究团队对2015年9月支2022年3月之间接受化疗的101名宫颈癌患者进行了大规模测序分析以及肿瘤驻留细菌的靶向培养。

研究团队发现，即使排除已知的临床危险因素、肿瘤和患者血液中的肠道微生物组因素和免疫环境因素，惰性乳杆菌（Lactobacillus iners）也与放射治疗反应差、无复发生存率（RFS）和总生存率（OS）降低有关。

惰性乳杆菌（Lactobacillus iners）是一种发酵细菌，其产生乳酸作为代谢的最终产物。在这项研究中，研究团队发现肿瘤内的惰性乳杆菌产生L-乳酸（乳酸的旋光异构体，也是乳酸在体内的主要类型），而癌细胞利用L-乳酸代替葡萄糖来促进代谢循环，并对抗放射治疗后发生的氧化应激。

此外，肿瘤中乳酸水平和乳酸脱氢酶（LDH）的表达已经被证明与多种癌症类型的侵袭性肿瘤生长和低生存率相关。

研究团队进一步证实，在体外将产乳酸的惰性乳杆菌（Lactobacillus iners）引入癌细胞，能够诱导对癌症放疗和化疗的耐药性，导致癌细胞代谢的重新连接，以使用增加的乳酸。研究结果还显示，惰性乳杆菌在肿瘤内部具有在健康者体内不存在的功能，这表明这些细菌本身的一些变化可能在癌症发展之前就发生了。