【原】五款KRAS抑制剂ESMO争鸣多癌种布局各显神通

找药宝典 2023-10-24 发布于上海

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KRAS是癌症中最常见的突变癌基因，但直到近两年新型抗肿瘤药物的研发才打破了KRAS不可成药的困局。最近KRAS领域一波三折，先是Sotorasib受到了FDA ODAC对其疗效的质疑，后是Adagrasib在欧盟上市受阻，人们不禁对KRAS抑制剂的未来产生担忧。本次ESMO大会，多款KRAS抑制剂纷纷亮相，各显神通。

KRAS G12C 抑制剂Sotorasib

CodeBreaK 300是一项随机、开放标签的全球多中心III期研究，旨在评估sotorasib联合帕尼单抗与研究者选择的药物相比在化疗难治性KRAS G12C突变mCRC患者中的疗效和安全性。研究共招募160名受试者，按1：1：1的比例随机分组，接受sotorasib（960mg）+帕尼单抗、sotorasib（240mg）+帕尼单抗、trifluridine+tipiracil或regorafenib治疗。主要终点是PFS，次要终点包括总生存期(OS)和客观缓解率(ORR)等。结果显示，中位随访7.8个月，sotorasib（960mg）+帕尼单抗组受试者的中位PFS为5.6个月，HR为0.49；sotorasib（240mg）+帕尼单抗组受试者中位PFS为3.9个月，HR为0.58。而接受研究组选择疗法治疗的受试者中位PFS为2.2个月。次要终点方面，两个剂量组也都在ORR、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）上也表现出具有临床意义的获益。OS还尚未成熟。

KRAS G12C 抑制剂Adagrasib

Adagrasib（ada）是一种不可逆的KRAS G12C抑制剂，其与帕博利珠单抗（K药）联合应用的安全性和临床活性已在先前报道的初步数据中显示出不错的结果。本届ESMO大会上，研究者报告了KRYSTAL-7（NCT 04613596）中接受ada + K药治疗的更多患者的疗效和安全性数据。

KRYSTAL-7是一项Ⅱ期单臂研究，纳入初治的KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，给予ada 400mg口服BID + K药 200mg静脉注射Q3W。研究目的包括疗效——研究者评估的ORR、缓解持续时间（DOR）、PFS和总生存期（OS），以及安全性。

截止到2023年6月19日，共148例患者接受了ada + K药治疗，此时的中位随访时间为8.7个月。入组患者的中位年龄为67岁，39%的患者ECOG PS评分为0分，61%为1分。

疗效结果显示：PD-L1≥50%的患者（中位随访10.1个月）ORR为63%（32/51）；DCR为84%；中位DOR未达到[NR；95%CI 12.6个月~不可评估（NE）]；中位PFS为NR（95%CI 8.2~NE）。

此次公布的结果表明，经过更长时间的随访之后，对于接受ada联合K药治疗的PD-L1≥50%的患者，初步疗效仍然令人鼓舞，且安全性可控。这些结果支持开展进一步的Ⅲ期临床试验，以评估与K药单药治疗相比，ada + K药治疗PD-L1≥50%的KRAS G12C突变初治NSCLC的疗效（NCT 04613596）。

KRAS G12C抑制剂Garsorasib

此次ESMO大会上益方生物公布了益方生物自主研发的KRAS G12C抑制剂Garsorasib（D-1553）联合西妥昔单抗（一种靶向EGFR的抗体）在KRAS G12C突变结直肠癌患者中的最新研究数据。

截至2023年8月10日，入组40例KRAS G12C突变CRC患者。中位随访时间为9.1个月。患者中位年龄54岁；37.5%为女性；ECOG PS 评分为0和1的患者分别占27.5%和72.5% ；80.0%的患者既往接受过≥2线系统性治疗。

有效性

截至2023年8月10日，在40例患者中，有18例患者部分缓解（PR），20例患者疾病稳定（SD），ORR为45.0% (18/40)，疾病控制率（DCR）为95.0% (38/40)。在92.5%的患者中观察到靶病灶缩小。

截至数据截止日，21例患者仍在组治疗（其中12例仍处于缓解状态），中位缓解时间为5.9周（范围：5.0，24.1），中位缓解持续时间（DOR）为8.6个月（95%CI：4.9，NA）。

mPFS为7.6个月（95% CI：5.5，10.0）。中位总生存期（OS）尚未达到，预计的9个月OS率为82.4%（95%CI：62.0，92.5）。

KRAS G12D 抑制剂 HRS-4642

目前有两款针对 KRAS G12C 突变的药物获批上市，但是 KRAS 不仅有 G12C 突变，还有 G12D、G12V 以及 G13D 突变等，临床需求远远没有被满足。在所有 KRAS G12D 突变中，以胰腺癌的突变发生率最高，其次为结直肠癌和非小细胞肺癌。恒瑞医药创新药 KRAS G12D 抑制剂 HRS-4642 用于晚期 KRAS G12D 突变实体瘤患者的首次人体 I 期研究在大会优选口头报告环节正式亮相。

研究纳入既往标准治疗失败且组织学证实的晚期 KRAS G12D 突变实体瘤患者，接受 HRS-4642 静脉注射，剂量分别为 15、50、100、200 和 300 mg QW，21 天为 1 周期。

2023 年 8 月 4 日数据截止，共纳入 18 例患者 (肺腺癌 n=10，结直肠癌 n=5，阑尾粘液腺癌、卵巢癌和胰腺癌各 1 例)。患者既往接受治疗线数中位数为 3 线 (范围 2-7)。未观察到 DLTs，未达到 MTD。不良反应发生率无剂量依赖趋势。13 例患者至少进行了一次基线后评估，1 例 NSCLC 患者接受 200 mg 治疗有部分缓解。18 例患者共有 11 例患者 (61.1%) 病情稳定，6 例 (33.3%) 靶病灶缩小，包括肺癌和结直肠癌。HRS-4642 半衰期约为 40 小时。

泛KRAS抑制剂RMC-6236

目前上市以及在研的KRAS抑制剂多以单靶点为主。Revolution Medicines公布了其靶向激活状态KRAS的泛KRAS抑制剂RMC-6236的早期临床结果。在携带KRAS G12D，G12V，G12R，G12A，或G12S的经治NSCLC患者中，ORR达到38%，包括一名获得完全缓解（CR）的患者。疾病控制率（DCR）为85%。在胰腺导管腺癌患者中，ORR为20%，DCR为87%。