 解读耐药突变 提高生存期 2023诺贝尔生理学或医学奖得主的mRNA疫苗將带给我们什么？  01 前言 美国科学家卡塔琳·考里柯和德鲁·维斯曼最终于2023年10月赢得了诺贝尔诺贝尔医学奖。诺贝尔奖委员会认为，他们的突破性发现使我们更加全面地了解了mRNA与免疫系统之间的相互作用机制。颁发诺贝尔奖给他们是众望所归！ 相信大家都对mRNA疫苗这个词已经非常熟悉了。许多疾病的预防都受益于mRNA疫苗的研发，这也挽救了全球无数人的生命，其中也包括你和我的健康，为什么这么说呢？因为在刚刚过去的三年,新冠疫情夺去了无数人的生命，能够安然度过这场危机，使我们能战胜这个病毒的原因。就得益于卡塔琳·考里柯和德鲁·维斯曼研究的mRNA技术，他们的这项研究，使得新冠疫苗能够以前所未有的速度应用到抗击新冠疫情上，为我们健康保驾护航。而我们今天就来聊一聊诺贝尔奖得主Kariko研发背后的一个励志，逆袭，不屈不饶，执着热爱科学的一段传奇的人生故事。同时我们探讨，他们获诺贝尔奖的这个mRNA疫苗技术会给我们人类健康带来哪些深远的影响。
来源（诺贝尔奖官网） 02 Karikod的传奇经历 Kariko是一个在匈牙利农村出生的普通女孩，与别人不同的是，从小Kariko就对自然科学着迷，在初中的时候就赢得匈牙利全国生物竞赛的第3名。（看来，多少还是有一点天赋的啊！） 1978年，年轻的Kariko在匈牙利著名的学府塞格德大学赢得了博士学位，找到了一份在大学生物研究中心的博士后职位，这个时候Kariko就开始对mRNA产生了浓厚的兴趣，并参与到研究过程中。但是，不久之后，研究项目因为资金断裂，导致她被解雇了。这时候她已经30岁了，Kariko凭借自身对mRNA研究的热爱和执着将目光转向美国。也许，那里才是召唤她完成梦想的地方。 1985年，美国费城的天普大学向她抛来了橄榄枝。于是她和丈夫以及还在襁褓中两岁的女儿，（女儿还是北京奥运冠军，真是，'’虎母无犬女啊'’）带着仅有的900英镑来到了陌生的天普大学担任一个博士后的研究工作。
理论说，如果能够人工改变合成mRNA，就可以把我们人体自身变成一个免疫药物的生产中心，免疫系统可以精确的识别有害病毒和细胞，并源源不断的攻杀它们，这将是一个人类完美的治疗疾病的状态。 在宾夕法尼亚大学担任的研究助理教授期间，她与巴纳森博士一起研究使用mRNA技术来改善心脏搭桥手术后的血管问题。他们甚至尝试将mRNA注射到细胞中，以期产生蛋白质，并利用同位素技术观察这些蛋白质在细胞中所处的位置和功能。但是这些研究都没有取得成功，她并没有放弃。 好景不长，Barnathan教授却从学校离职了，去往一家生物医药公司任职，也没有带Kariko去他任职的公司（这也许是冥冥中的天意，上天有意把她留在学校继续她的mRNA研究）。 可是谈何容易，Barnathan教授走后，课题组岌岌可危，没有经费继续支持，当时mRNA技术还不成熟，人们似乎还看不到它的前景。
（来源：诺贝尔奖官网） 在经历了长达十多年的低谷后，卡里科终于迎来了她人生中的第一个贵人。这位贵人是和她在同一所大学研究免疫学的教授魏斯曼。魏斯曼发现并认可了卡里科的价值，邀请她与自己一同研发mRNA疫苗。 此后的六年里，他们发现了如何在不引起严重免疫反应的情况下使mRNA进入细胞的方法，即用弱化的版本替换了一个RNA的模块。这意味着mRNA能够用于改变细胞功能，而不会引起免疫系统攻击。然而，这一研究成果并未得到科学界应有的关注和回应。到1995年，卡里科已在宾夕法尼亚大学任教6年，这一年，她又被确诊为患有癌症（尽管后来证实为误查），就在同时，她收到了学校的最后通告：“要么放弃mRNA研究，要么失去她享有盛誉的教职”。可谓，''屋漏偏逢连夜雨’’，但她那颗对于科学研究执着的心始终没有动摇，最终她选择了降职，并且大幅减薪，虽然经济和物质待遇低了很多，但这样她就可以继续留在课题组研究在当时并不被看好的mRNA技术。卡里科表示，在被降职后，她曾要求宾夕法尼亚大学恢复她职位，但被拒绝了，可她没有因此而动摇她研究mRNA的决心，一直到攻克了mRNA这座高峰。  03 疫苗的研发历程 研究疫苗的历程是一个长期而复杂的过程。最初，科学家们需要对目标疾病的病原体进行深入研究，并确定其造成疾病的机制。他们通过分析病原体的结构和功能，寻找可以针对的弱点。 接着，科学家们会收集并分析疫苗的适宜候选物。这些候选物可能是活病毒、灭活病毒、蛋白质亚单位或核酸等。他们会评估候选物的安全性、有效性和稳定性，以确定最佳的疫苗组合。 在研发过程中，科学家们将进行临床试验来评估疫苗的安全性和免疫效果。这些试验通常分为几个阶段，从初步的安全性试验到大规模的有效性试验。科学家们会监测被试者的身体反应，并收集数据进行分析。 一旦疫苗通过了全部的临床试验阶段，就可以提交申请并接受政府机构的审批。因此，审批程序通常是一个严格的过程，需要确保疫苗的质量和安全性，科学家们投入了大量时间和精力除了保护人类免受疾病的侵袭还要保证疫苗的安全性。 就在几十年前，疫苗制备方式是先将病毒进行体外培养，再将其无活性化，然后注入到人体内以产生抗体。在实际操作过程中，存在诸多困难。尤其对于当前大多数能够引发疾病的病毒而言，它们大多属于RNA病毒，由于这类病毒变异速度较快，传统制备方法在开发针对这类病毒的疫苗时，存在较大的困难。而随着mRNA技术的出现，可以说是将人体内的细胞作为蛋白质表达的“工厂”，将原本需要在体外进行的表达过程转移到人体内部，从而大大缩短了疫苗研发时间。 然而多年来，mRNA疫苗被认为是不可行的，因为注射mRNA会引发不必要的免疫反应，并导致mRNA迅速降解。mRNA即信使RNA，是蛋白质生产的模板。在生物DNA编码过程中，遗传信息会转移到mRNA上进行复制。直到1980年代，才出现了无需细胞培养即可生成mRNA的方法。这一进步使得mRNA技术开始应用于疫苗和药物研发。 然而当时该技术不稳定，且mRNA难以递送，容易引起炎症反应。为了突破这些障碍，考里科和韦斯曼进行了多年的基础研究。最终，他们凭借多年的努力赢得了拉斯克2021年临床医学研究奖，同时在2023年再度荣获诺贝尔诺贝尔生理学和医学奖。
来源（诺贝尔奖官网） 他们的研究意义在于克服了几个重要的障碍：一是发现向动物体内注射mRNA会导致休克，提示人体内的mRNA剂量可能有限；二是找到了保护mRNA免受水解的最佳包装方式；三是找到了使mRNA进入细胞质的最佳递送方式。正是因为如此，我们才有可能將mRNA疫苗技术运用到研发疾病治疗和预防上，并取得了巨大的成功。  04 疫苗技术在癌症领域的研究 近年mRNA领域的研究才刚刚起步，但mRNA疫苗技术在应用领域有着无限的前景。该技术可以改变患者体内的细胞，为治疗罕见病和癌症带来新的希望和广阔前景。虽然攻克癌症要比攻克病毒更困难的得多，癌细胞和我们人类共生了亿万年，就像我们人体自身细胞的一个”叛徒“，免疫系统很难识别它们。癌细胞基因变异极其复杂，也更了解我们自身的免疫系统，知道如何进化出可以逃避我们自身免疫系统追杀的突变基因。当然我们应该积极向前看，当前人们对mRNA疫苗在癌症治疗方面的前景仍然保持非常乐观的态度。下面我们来看看癌症疫苗治疗癌症患者的几个真实案例和临床试验，这些成果让我们看到了人类征服癌症的道路初现曙光！ 然而，癌症疫苗的困难之处并不在于技术，而是在于深入了解肿瘤细胞的特性。寻找肿瘤特异性靶点是非常具有挑战性的，让人体主动攻击肿瘤细胞也不是一件容易的事情，因为肿瘤细胞十分狡猾，它们表面的蛋白质与正常细胞的蛋白质非常相似，因此，我们的免疫系统很难发现它们。相较于传染病，研发针对癌症的疫苗要困难得多，但这也使其具备了十分挑战性。 根据统计数据显示，当前全球正在展开六项针对癌症的mRNA疫苗疗法的二期临床试验。2018年时，只有两项疫苗研发项目，而到了2021年，展开mRNA疫苗研究试验的数量已经超过70多项。随着研究的不断深入，人们对mRNA疗法在癌症治疗领域同样抱有很高的期待。 目前其他相关动物试验，尤其是非人类灵长类动物实验的结果均呈现出积极态势，并展现出mRNA疫苗疗法惊人的潜力。尽管前途严峻，但只要我们能够解决那些尚未克服的难题，我们就能运用从mRNA技术中学到的策略，理论上说利用mRNA疫苗技术，我们可以治疗几乎所有的疾病，包括肿瘤。 05 癌症疫苗抗癌案列 2019年，美国成功研发了一种新的癌症疫苗，并应用在一名乳腺癌女患者身上。该患者在8年前被确诊为患有乳腺癌，并经历了32次放疗后，癌细胞开始扩散转移。医生告知她只能再活三年。随后，她参与了一项癌症疫苗试验。经过连续注射这种癌症疫苗四次，每两周一次后，在短时间内她体内的肿瘤细胞竟然全部消失了。为了确保将体内的癌细胞完全清除，她接受了第二次次乳房切除手术。同时这也是为了收集组织样本来证实癌症疫苗的有效性。通过检测手术切除后的组织样本，没有发现任何残留的癌细胞，即癌细胞完全被清除而无法检查到，也就是癌细胞完全消失了。 此外，美国一项早期研究阶段的癌症疫苗也传来了好消息。正在参与试验的10名患者中，有三名患者的肿瘤已完全消失。这三名患者是自己已经完全放弃治疗了，因为他们之前经历了各种治疗方法的失败，也对治疗癌症不报任何希望了。 其中一名66岁的乳腺癌患者Gangi女士，在43岁时被诊断出患有乳腺癌。在过去的20年里，她接受了手术、化疗和放疗等不同治疗方法，虽然有一定的疗效，但是身体对不良反应也越来难以承受。2021年，她的癌细胞再次扩散到了全身，并形成了葡萄柚大小的肿块。由于之前的治疗效果不佳，同时身体机能也开始下降，她意识到自己时间所剩不多。医生告诉她可能只有大约半年的寿命。因此，她拒绝了再次接受化疗，正好美国曼哈顿西奈山医院开发出了一种定制化癌症疫苗疗法。于是Gangi女士决定抓住机会，找到了这家医院的医生，并尝试接受癌症疫苗治疗。 通过向肿瘤注射这种疫苗，她的体内开始产生一些反应。几天后，她出现了流感样的症状，包括发烧、发冷、全身酸痛和乏力等症状。医生解释说这是她的免疫细胞与癌细胞作战的反应，然后Gangi女士坚持了下来。经过再次检查，结果显示效果惊人，癌症疫苗完全消灭了Gangi女士的肾上腺肿瘤，并且原本扩散到身体其他部位的肿瘤细胞也被完全清除了。 在另一个案例里面，Morrison先生患有滤泡性淋巴瘤，今年53岁他在2021年1月接受了颈部的癌症疫苗注射。注射后出现了疼痛和高烧等反应，但是在几个月的随访检查中发现，Morrison先生的体内肿瘤细胞已经完全清除，而且在接下来的两年内也没有检测出任何肿瘤细胞，这种情况很有可能Morrison先生已经被治愈了。 今年5月10号，《自然》杂志发表的一项研究向我们展示了对号称”癌症之王“的胰腺癌的研究成果。要知道，胰腺癌是目前我们最难攻克癌症之一，五年生存率仅有12%，90%的患者会在手术后6-10月内复发。它不仅预后差，患者生存率低，生存期也短，治疗手段一直都很匮乏，一直是医学界治疗的难题。一期的研究结果显示，注射癌症疫苗治疗后，一半的患者产生了应答，并在18个月的随访期间没有出现复发的患者，其中一名患者经癌症疫苗治疗三年后，扫描和其它检查结果都没有发现有癌细胞的迹象。这个治疗效果对比以往是难以想象的巨大进步。
胰腺癌的癌症疫苗流程（图片来源：自然官网] 06 总结  从上面的案例我们看到，这些案例虽然人数比较少，但癌症疫苗疗法却显示出惊人的效果，由于癌症疫苗还处于个性化定制的早期试验阶段，未来还有很大研究进步空间。虽然治愈患者数量很少。然而在早期阶段我们已经看到了癌症疫苗治疗癌症的巨大功效和前景。随着时间推移和医学科研的进步，相信未来会带来更多惊喜！ 在新冠疫情中，mRNA疫苗不到一年就开始使用，已经挽救了数百万人的生命。目前，围绕mRNA疫苗技术的新疗法正在以惊人的速度发展，除了多种新冠疫苗外，也正在研发用于癌症、还有自身免疫病和罕见遗传病治疗的mRNA疫苗。我们相信，在更多临床研究实验的推进下，mRNA疫苗将发挥重要作用，迎来光明未来。并且相信mRNA疫苗疗法会对各种疾病带来革命性的突破充满信心！ END |
|
|
