  上海欣软《动物行为实验手册》正在免费包邮发放中，《动物行为实验指南》是前者的进阶篇，全书预计600页+，内容更加详实严谨，印书版预计11月份完成，获取方式请关注公众号：脑声常谈的后续通知。  抗 NMDAR脑炎是一种自身免疫性疾病，由针对NMDAR NR1 (GluN1)亚基的自身抗体引起。患者出现神经精神症状，包括意识水平下降、癫痫发作、行为改变、精神病、紧张症和认知缺陷。一些患者最初有孤立的精神症状，可能导致误诊为原发性精神障碍。尽管临床病程通常很严重，但大多数患者的常规脑部 MRI没有发现异常，因此只能提供有限的诊断价值。 基于此，2023年10月24日德国柏林夏里特医学院神经病学和实验神经病学系Carsten Finke研究团队在Molecular Psychiatry杂志发表了“Impaired functional connectivity of the hippocampus intranslational murine models of NMDA-receptor antibody associated neuropsychiatric pathology”揭示了NMDA 受体抗体相关神经精神病理学海马翻译小鼠模型的功能连接受损。
应用针对NMDAR的NR1亚基的患者衍生单克隆抗体，对神经发育障碍的实验性小鼠NMDAR抗体疾病模型中的功能连通性进行翻译研究。作者使用静息态功能磁共振成像（rsfMRI），研究了功能连接改变成年C57BL/6 J小鼠鞘内注射重组人NR1抗体在14天和一个新建立的小鼠模型在子宫内接触人类重组NR1抗体的年龄8周和10个月。与对照组相比，注射了NR1抗体的成年小鼠左海马内的功能连接受损，类似于在人类NMDAR脑炎患者中观察到的连接受损模式。同样，NR1后代8周后海马功能连通性明显降低。作者成功地在不同的实验小鼠系统中复制了之前在人类NMDAR脑炎患者中观察到的海马功能连接变化。该方法在结合成像和组织病理学框架下的转化应用将使未来的实验研究确定潜在的生物学机制，并可能最终促进对自身免疫性脑炎疾病活动和治疗反应的无创监测。
图一 实验设计流程图 作者首先设置让10只小鼠在成年期直接接触NR1抗体，这些C57BL/6 J小鼠接受双侧输注200 μg人单克隆IgG1抗体进入PBS的14天。10只小鼠接受了人单克隆IgG1抗体，该抗体对脑组织无反应，通过植入导管进入侧脑室，并作为NR1对照。在12周龄时，对NR1小鼠及其各自的对照组进行了研究。在妊娠E13和17周龄的8-C57BL/6J小鼠腹腔注射240 μg人单克隆IgG1抗体#003-102。25只后代小鼠腹腔注射对脑组织无反应的人单克隆IgG1抗体作为队列2和3的对照。来自队列2和队列3的后代小鼠与后代小鼠的同等样本量相同，这些后代小鼠在之前的报告详细描述了抗体分布、行为异常和区域MRI脑体积变化。
图二 通过独立成分分析产生的大脑成分应用于队列2 成分分析确定了队列1、队列2和队列3中具有相似解剖定位的典型功能成分。成分模式一致覆盖与AMBA共配准定义的常见神经解剖区域，包括脑干、下丘脑、丘脑底核分化的丘脑区、体感皮质区、海马形成和基底神经节区。对海马形成中功能成分的识别区分CA1-3、齿状回和下颌回与相应的解剖AMBA区域相关。
图三 NR1抗体小鼠模型与对照组小鼠的海马功能连通性参数估计数的比较 与对照组小鼠相比，NR1小鼠左海马体的功能连通性明显降低。与对照组小鼠相比，8周龄的NR1后代表现出左海马功能连通性的选择性降低，10月龄时NR1后代小鼠左侧海马的功能连通性降低。
图四 与对照组相比，不同年龄阶段NR1后代海马功能连通性降低 数据显示，功能连通性的改变主要位于齿状回。在8w子代小鼠和对照组之间没有观察到进一步显著的功能连通性差异。具体来说，功能连接的改变位于齿状回和CA3。在1000万子代小鼠和对照组之间没有发现进一步的功能连接差异。
图六 NMDA受体海马功能连接受损的比较病理学和MR相关性 海马染色显示在海马连接的关键区域，即齿状的脑回和CA3区，接收来自内嗅皮层和内侧隔和对侧海马的投射。小鼠脑切片的免疫荧光证实了鞘内注射人单克隆NR1 IgG抗体对小鼠脑切片上海马神经磷脂的较强结合。 作者的研究证明了基于FMRI的功能连接分析在NMDAR抗体介导的小鼠疾病模型中的可行性和有效性，并揭示了海马体功能连接的选择性受损。这一发现反映了对人类患者的观察结果。在子宫内暴露于NR1抗体的小鼠中进行的研究强调了实验探索抗体介导的神经精神症状机制的可能性。此外，作者的研究为未来基于单克隆NR1抗体的动物模型和人类患者的结构和功能MRI比较分析提供了重要的基础。这些研究将结合结构和功能MRI分析，包括详细的区域和大规模网络分析与组织病理学研究，以进一步阐明NMDAR脑炎的病理生理学，如海马功能连接改变和结构脑损伤的机制。  https:///10.1038/s41380-023-02303-9  特别鸣谢 |
|
|
