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染色质可及性对于调节基因表达和细胞身份至关重要，也与驱动癌症的发生、进展和转移有关【1, 2】，但相较于体细胞突变等遗传驱动因素，人们对表观遗传驱动因素知之甚少。2023年11月1日，来自美国圣路易斯华盛顿大学的Li Ding团队和普林斯顿大学的Benjamin J. Raphael团队等在Nature杂志上合作发表了文章 Epigenetic regulation during cancer transitions across 11 tumour types ，他们将snATAC-seq与snRNA-seq相结合以实现对含11种癌症类型的225个肿瘤样本染色质可及性和转录组的同时分析，确定了与癌症相关表观遗传驱动因素，并强调了转录因子作为预后标志物的潜力。该团队对从涵盖11种癌症类型的201名患者的158个原发性肿瘤样本和52个转移性肿瘤样本以及15个正常邻近组织（NAT）中获取的225个样本进行snATAC-seq和sc/snRNA-seq分析，以系统识别不同癌症类型中的细胞亚群，并追踪从正常组织到原发肿瘤再到转移癌的转变过程。每个样本平均有126196个染色质可及区域（ACR），将每种癌症类型与所有其他癌症类型进行比较，确定了56001个组织和癌细胞特异性的差异可及域 (DACR)。他们还将癌细胞与各自对应的正常细胞相比较，确定癌细胞中可及性增加和减少的区域以探索正常细胞向癌细胞转变的遗传和表观遗传变化，总体来看，53%的DACR存在于增强子区域，37%存在于启动子区域，表明它们与基因表达变化的功能相关。此外，作者还通过对DACR和DEG（差异表达基因）进行比对，以建立ACR与基因间的联系，发现诸如转录因子基因KLF6和PPARG在胰腺导管腺癌（PDAC）细胞中获得可及性的增强子相联系的证据等。在这些样本中有9个配对的原发-转移样本，可用于直接评估与癌细胞转移相关的表观遗传变化，通过对原发癌和转移样本的比较发现了几个重要的预后标志物，例如LAMA5调控区域在结直肠癌（CRC）肝转移样本中表达上调，GNA13调控区域在转移性皮肤黑色素瘤（SKCM）中表达上调等。为了识别在从原发到转移的转变过程中改变其活性的转录因子（TFs），作者比较了含CRC、SKCM、PDAC和子宫内膜癌（UCEC）在内的四种癌症的原发癌细胞和转移癌细胞间的TFs基序可及性差异，举例而言，对于CRC，上皮间质转化的主要调节因子TWIST1和PBX3在转移癌细胞中比原发癌细胞中可及性更高。为进一步确定表观遗传驱动因素与遗传驱动因素如何相互作用，作者利用全外显子组测序（WES）数据对176个肿瘤样本进行了体细胞突变和拷贝数变异 (CNV) 的遗传表征，并通过将癌基因表达与增强子可及性相关联来评估癌基因的表观遗传调控，以揭示表观遗传和遗传驱动因素之间的“协作”致癌作用。总的来说，这项工作对于了解正常细胞向癌细胞、从原发癌向转移性癌转变时染色质可及性的变化以及染色质可及性、遗传改变和转录模式之间相互作用而言至关重要，代表着癌症发生和转移扩散关键事件相关基因的染色质可及性变化可能作为潜在的治疗靶点。https:///10.1038/s41586-023-06682-51. Stadhouders, R., Filion, G. J. & Graf, T. Transcription factors and 3D genome conformation in cell-fate decisions. Nature 569, 345–354 (2019). 2. Esteller, M. Epigenetics in cancer. N. Engl. J. Med. 358, 1148–1159 (2008) .
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