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如同路面裂缝中长出的野草一样，癌症也常常在组织受损的部位形成。这种损伤可能是感染、身体创伤或某种炎症。常见的例子包括由幽门螺杆菌感染引起的胃癌，由胃酸反流引起的Barrett食管（指食管下端的鳞状上皮被柱状上皮所替代的化生病理现象，可进展为食管腺癌），甚至吸烟引起的肺癌。 知识卡：化生（metaplasia）——组织损伤后一种细胞类型被另一种细胞类型替代。 确切地说，组织损伤是如何与基因改变相结合而促进癌症的，目前还不完全清楚。大多数科学家对癌症的了解都关注在癌症晚期阶段，对于胰腺癌等通常晚期才确诊的癌症尤其如此。 纪念斯隆-凯特琳癌症中心Scott Lowe实验室的研究人员现在正试图瞄准胰腺癌发展的早期阶段。 Scott W. Lowe博士（来源：纪念斯隆-凯特琳癌症中心官网） 2月3日，他们在Nature杂志上发表了最新研究结果：利用先进的基因组技术和创新的小鼠模型，研究人员能够识别组织损伤如何与特定的基因变化协同作用，从而促进胰腺癌的早期发展。  文章第一作者，Lowe实验室的博士后Direna Alonso Curbelo说：“如果我们了解这些肿瘤是如何形成的，也许可以在癌症发展到无法治愈的阶段之前‘抓住’它们。” 伤口修复出了问题 胰腺癌始于对损伤应答的正常修复过程的激活。 事实证明，胰腺消化酶也可能对自身机体造成损伤。Alonso Curbelo博士解释说：“胰腺就像一个分解食物的小型酶工厂。如果这些酶释放的不恰当，就会降解组织，导致胰腺炎。” 幸运的是，胰腺真的很擅长自我修复。在修复应答过程中，受损区域的细胞会改变它们的行为。它们暂时停止了消化酶的生产，呈现出一种不同的形式。而一旦损伤得到解决，它们就会恢复正常功能。 但是，当这些受损的细胞中含有KRAS基因突变时，伤口愈合反应就会失控，细胞永远不会恢复正常。已知突变的KRAS可促进95%的胰腺癌患者的肿瘤生长，但到目前为止还不清楚突变的KRAS是如何使伤口愈合过程“脱轨”从而引发疾病的。 Alonso Curbelo博士及其同事在分子水平上确定了正常修复过程与癌症起始过程的区别。他们发现染色质的组织方式发生了重大变化，这种变化是在受损的KRAS突变细胞中被独特诱导的。由于这些变化，不正确的基因被打开和关闭，使得细胞呈现出早期癌变的特性。 打开错误的指令 想象一下打开和关闭压缩文件的过程。本应为正常的胰腺功能打开的染色体部分被不经意地“锁上”。相反，其他通常“锁上”的部分被打开了。结果就是受损细胞获得了错误的基因指令，从而混淆了其身份。 整个过程发生得很快。研究人员发现，这种与癌症相关的表观遗传状态（在基因表达中与癌症相关的变化不是由DNA序列变化引起的）在胰腺损伤后48小时内出现，并涉及一种“腺泡到肿瘤”的染色质转换，这种转换导致定义人类胰腺癌的基因的早期失调。 进一步研究显示，在癌前胰腺上皮组织损伤后最迅速激活的因子之一是警报素（alarmin）细胞因子IL-33。小鼠实验表明，肿瘤形成是由IL-33协助的。如果细胞有Kras突变，IL-33在损伤后会高度表达。 IL-33的表观遗传失调促进肿瘤相关重编程。（来源：Nature） 总之实验数据提示IL-33是驱动早期肿瘤形成的基因-环境相互作用的靶点和效应器。另外，值得关注的是，IL-33表达的增加需要蛋白质BRD4的正常表达。 这一发现很重要，因为它表明科学家可能通过干扰不适当启动的基因的激活来阻止癌症的发展。事实上，研究小组证明他们可以做到这一点：当阻止小鼠受损细胞的活化时，胰腺癌的发生就减弱了。 两个因素，缺一不成 有趣的是，这些早期癌症相关的表观遗传学改变在突变KRAS或组织损伤单独存在时并没有发生。只有两者结合才触发了它。 具体来说，KRAS突变本身不足以驱动肿瘤的发展，然而，它们可以与环境介导的组织损伤协同作用，加速恶性转化。这是由化生的异常调节引起的（下图），其中一种胰腺上皮细胞（腺泡细胞）被临时重新编程为另一种细胞（类似导管细胞的细胞）。这种转变称为腺泡到导管化生（acinar-to-ductal metaplasia, ADM），这种上皮细胞状态的转变是对环境压力的反应。 Kras突变如何在损伤后助力肿瘤形成。 a、如果胰腺细胞（在这种情况下，细胞具有正常的Kras基因）受到损伤，就会发生ADM过程，产生一种称为“化生”的生长。腺泡细胞瞬间呈现导管细胞特征，其染色质被重新配置，以获得类似导管细胞的特征。一旦损伤造成的压力结束，蛋白质BRD4有助于重建腺泡样染色质特征。这有助于修复化生并限制细胞生长。 b、如果有Kras突变的小鼠胰腺细胞受到损伤，异常的ADM会导致细胞获得类似于恶性肿瘤胰腺导管腺癌（PDAC）的染色质特征。BRD4可以进入染色质的“开放”区域，促进癌变前异常生长的形成，失调的生长意味着肿瘤形成（特别是胰腺上皮内肿瘤形成）。肿瘤形成是由IL-33协助的。（来源：Nature） Lowe博士表示：“我们的研究提供了一些关于为什么癌症经常发生在组织损伤部位的解释。激活驱动癌症发生的表观遗传程序需要突变的基因和组织损伤同时存在。每个因素单独存在都做不到。” 癌症发生中心的表观遗传变化的发现及其高度的特异性，为科学家们靶向这些新打开的基因，从而选择性地阻断癌症的发展提供了可能。 同样，科学家也许有一天能够利用这些基因作为标记物来识别癌症的早期迹象，并在为时已晚之前进行干预。 热门疗法/技术/靶点 |
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