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今天清晨，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表上海交通大学医学院附属仁济医院戈之铮、陈慧敏教授领衔完成的一项多中心随机对照试验，围绕血管发育不良这一小肠出血最常见且治疗艰难的病因，采用沙利度胺100 mg或50 mg治疗4个月，随访期间出血次数降低≥50%患者的比例分别达68.6%和51.0%，而安慰剂组则是16.0%。表明有临床重要意义的出血终点分析结果显示，100 mg沙利度胺组接受红细胞输注的患者比例为17.6%，50 mg组为24.5%，安慰剂组为62.0%；因出血而住院的患者比例分别为27.5%、34.7%和74.0%。 上海交通大学医学院附属仁济医院陈慧敏、上海市第六人民医院吴姗为该文共同第一作者，上海交通大学医学院附属仁济医院戈之铮、陈慧敏为共同通讯作者。
《NEJM医学前沿》特邀山东大学齐鲁医院消化科左秀丽教授点评本项研究。 这项研究的设计、实施和发表对于临床研究者有何启示？该研究有何创新之处？ 我们将邀请论文主要作者讨论本项研究的成功之路（详见下文海报），11月6日（下周一）晚7:00-9:00播出。  ，将在11月06日 19:00 直播预约中国NEJM论文成功之路：沙利度胺治疗小肠血管发育不良所致反复出血视频号沙利度胺治疗血管发育不良导致反复小肠出血，老药带来新希望 左秀丽 山东大学齐鲁医学院附属齐鲁医院消化科 小肠出血约占消化道出血的5%~10%，在胶囊内镜和器械辅助小肠镜尚未应用于临床之前，小肠出血的病因诊断及治疗非常困难。近年来，随着上述技术的日益普及，深部小肠不再成为消化道盲区，这在很大程度上提高了小肠出血的诊治效率。研究发现，就全年龄段小肠出血的病因而言，血管发育不良最为常见。对于部分血管发育不良，可选择金属夹夹闭、热凝、药物注射等小肠镜下治疗，然而内镜治疗方法支持性证据的质量普遍较低，而且内镜治疗后再出血的总发生率较高，达43%~45%。一些非对照观察性研究和病例报道提示生长抑素对胃肠道血管发育不良出血治疗可能有效，但缺乏随机对照研究支持[1,2]。为此，寻求有效的药物治疗是目前亟需解决的重要临床问题。 本期的《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表文章《沙利度胺治疗小肠血管发育不良所致反复出血》，该项研究是由上海交通大学医学院附属仁济医院消化科戈之铮、陈慧敏团队牵头发起的前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究，国内10家大型三甲医院共同参与完成，结果显示，沙利度胺治疗复发性小肠发育不良出血，取得令人欣喜的疗效[3]。 戈之铮教授团队近年来专注沙利度胺治疗小肠毛细血管畸形的研究，早在2003年起便开展了沙利度胺治疗胃肠道血管畸形所致难治性消化道出血的单中心、随机、铁剂对照临床试验，共纳入55例胃肠道血管扩张性病变导致出血的患者，结果显示沙利度胺100 mg/d治疗4个月的应答率为71.4%，显著高于铁剂对照组。这一结果于2011年发表于Gastroenterology [4]，也被美国胃肠病学会指南推荐为小肠血管发育不良所致反复出血的治疗方式。 2016年起，戈之铮教授及其临床团队牵头完成了这项沙利度胺治疗小肠血管发育不良所致反复出血的前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究，从2016年4月~2020年12月纳入150例患者，随机分配至沙利度胺100 mg/d治疗组，沙利度胺50 mg/d治疗组和安慰剂组，进行为期4个月的药物治疗。主要终点是有效缓解，指治疗后1年中出血次数相比治疗前1年减少≥50%。研究还评估了治疗后1年止血率、输血率、住院率、输血量变化、出血时间变化、血红蛋白水平变化、住院次数变化、住院天数变化、出血次数变化及药物不良反应等。 值得一提的是，设计的各项疗效评估指标均采用了停药后1年的随访期内与治疗前1年的观察期间的对应比较，以最大程度客观、全面地评价药物对小肠血管发育不良疾病的疗效。结果显示，用药4个月期间的完全止血率三组分别为72.5%、57.1%和10%；治疗停药后1年内的持续止血有效率达68.6%、51.0%和16.0%( P<0.001)，这些结果表明沙利度胺治疗小肠发育不良所致反复出血疗效显著。 沙利度胺在治疗停止后的1年内仍然有效，这一事实表明沙利度胺可能会一定程度地改变血管发育不良。同时，在治疗结束后的1年中，沙利度胺组42名患者中没有再出血，其中20人在随后的3~27个月内出血复发，这提示患者需要再次治疗。然而，间隔多长时间才需要再次使用沙利度胺以及沙利度胺治疗的持续时间仍不清楚。 沙利度胺（又称反应停）曾作为妊娠期镇静止吐药，现已被用于麻风病、重度炎症性肠病、多发性骨髓瘤等疾病的治疗，其临床不良反应一直备受瞩目[5]。该研究中的药物不良反应均为1~2级，主要是便秘、头晕等不良反应。为寻求在疗效和不良反应方面可能出现的剂量反应中的最佳平衡，最合适的剂量及时长还有待进一步的临床总结。另外，虽然沙利度胺治疗组显示出了良好的治疗效果，完全止血率还有待提升，能否通过多个疗程治疗或者延长治疗时间以更好地控制疾病，尚需进一步研究。 |
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