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作者：谷玉珍，聂文娟，黄海荣，于霞 第一作者及单位：谷玉珍，首都医科大学附属北京胸科医院国家结核病临床实验室 通信作者及单位：聂文娟，首都医科大学附属北京胸科医院结核科；黄海荣，于霞，首都医科大学附属北京胸科医院国家结核病临床实验室 Non-tuberculous mycobacterial disease: progress and advances in the development of novel candidate and repurposed drugs. Gu Y, Nie W, Huang H, Yu X. Front Cell Infect Microbiol，2023，13:1243457. doi: 10.3389/fcimb.2023.1243457. PMID: 37850054.  引言 非结核分枝杆菌（nontuberculosis mycobacteria, NTM）是指麻风分枝杆菌和结核分枝杆菌复合群以外的分枝杆菌。在过去的几十年间，NTM病的患病率在全球范围呈现出日益增长的趋势。在中国，NTM分离株在分枝杆菌阳性标本中的比例从1979年的4.3%上升至2010年的22.9%。NTM在自然界中广泛分布，存在于土壤和水中。目前，分离鉴定到的NTM有200余种，大多数是非致病性的，约有30余种具有临床相关性。 NTM对现有治疗药物耐药日益成为国际公认的问题。其中，脓肿分枝杆菌（Mycobacterium abscess）病和鸟分枝杆菌复合群（MAC）病是最常见的NTM病，占所有非结核分枝杆菌肺病（NTM-PD）患者的90%以上。治疗脓肿分枝杆菌感染的方案含有大环内酯类抗生素，包括克拉霉素和阿奇霉素。然而，由于治疗期间出现的诱导性耐药表型，大多数患者对这类抗生素反应不佳。大环内酯类耐药的鸟分枝杆菌复合群肺病治疗结果不佳，完成治疗后1年内的全因死亡率约为10%。 然而，目前还没有专门针对日益流行的NTM感染的药物。目前，美国胸科学会推荐的所有用于NTM治疗的药物都来源于现有药物的扩大适应征。在过去50年的结核病研究中，由于在开发新型药物方面的挑战，只有贝达喹啉（Bdq），德拉马尼（Dlm）和普瑞玛尼（pretomanid）是美国食品和药物管理局（FDA）批准上市的新药。因此，挖掘现有抗生素的抗NTM活性对于NTM治疗至关重要。在本文中，我们详细阐述了新的具有强抗NTM活性的抗生素或化合物（表1）。   新型候选药物和再利用药物 一、恶唑烷酮类药物 恶唑烷酮类作用于细菌的23S核糖体上，并通过阻断核糖体亚基上肽基转移酶中心的tRNA来阻止细菌蛋白质合成。2000年，利奈唑胺（Lzd）成为第一个被批准的恶唑烷酮药物。随后，特地唑胺（Tzd）于2014年经FDA批准作为一种新型恶唑烷酮前体药物上市。另一种有希望的药物是苏特唑胺（Szd，PNU100480），它是一种利奈唑胺的硫吗啉类似物，初步证据显示其对结核分枝杆菌具有优越的疗效，在痰液和血液中液均具有杀菌活性。德帕唑胺（Dzd，LCB01-0371）是另一种新型恶唑烷酮类似物，在体外和动物感染模型中表现出对脓肿分枝杆菌有效。 上述4种恶唑烷酮类药物均表现出对32种快生长分枝杆菌（RGM）标准菌株的体外抗分枝杆菌活性，对大多数菌种的MIC≤8 μg/ml。在这4种恶唑烷酮中，利奈唑胺和特地唑胺已被用于治疗NTM感染，包括鸟分枝杆菌复合群、脓肿分枝杆菌、偶发分枝杆菌和堪萨斯分枝杆菌。与体外抗结核分枝杆菌活性一致，3例（67%）龟分枝杆菌＋脓肿分枝杆菌感染患者中有2例使用含利奈唑胺方案被治愈或临床治愈。12例（58%）龟分枝杆菌＋脓肿分枝杆菌感染患者中有7例使用含特地唑胺方案被治愈或临床治愈。 二、四环素类药物 四环素类药物作为基础抗菌药物已有70多年的历史。这类药物通过与30S核糖体亚基结合来抑制氨基酰tRNA与mRNA核糖体复合物的结合，进而阻断细菌蛋白质合成。替加环素（Tgc）是临床常用的四环素类药物。但由于替加环素的高胃肠道不良反应，一些新的抗生素被研发用于克服替加环素的不良反应。其中，伊拉环素（Erc）和奥马环素（Omc）在2018年获得FDA的授权。另一种口服药物沙瑞环素（Sac）是第一种窄谱四环素类药物，用于痤疮治疗。 以往的研究已经证明替加环素对RGM有强的体外抗分枝杆菌活性，并且根据目前指南推荐使用替加环素治疗脓肿分枝杆菌感染。除沙瑞环素外，其他四环素类药物（如替加环素、伊拉环素、和奥马环素）对27株RGM标准菌株的MIC值均≤0.5 μg/ml。Frizzell等报告了1例接受含奥马环素方案治疗后症状有所改善的龟分枝杆菌病患者；值得注意的是，95例（18%）脓肿分枝杆菌肺病患者中有17例出现培养阴转；此外，药物不良反应相对较轻，仅21.4%的患者出现恶心或呕吐。口服给药、高抗分枝杆菌活性和相对较低的药物不良反应使奥马环素成为治疗脓肿分枝杆菌和龟分枝杆菌感染的潜在药物。 三、二芳基喹啉类抗生素 二芳基喹啉类抗生素通过抑制氧化磷酸化所需的ATP合酶（由atpE编码的c亚基）发挥作用。贝达喹啉是FDA于2012年批准的第一个用于治疗耐多药结核病（MDR-TB）的二芳基喹啉类化合物。最近，通过用5-苯基吡啶取代贝达喹啉的溴喹啉而形成的新的二芳基吡啶药物苏达吡啶（WX-081）也于2018年启动临床试验，并且在QT间期上显示出更好的安全性。自2022年以来，该药作为结核病治疗药物（JYP0081M301）在中国被纳入III期临床试验。以往的研究表明，贝达喹啉对所有测试的18种慢生长分枝杆菌（SGM；MIC值远低于1 μg/ml）几乎都具有较强的抗分枝杆菌活性，而贝达喹啉对测试的RGM标准菌株也表现出较强的体外抗分枝杆菌活性，大多数MIC值≤2μg/ml。 有几项研究利用含贝达喹啉的方案治疗NTM感染，包括脓肿分枝杆菌、鸟分枝杆菌复合群和偶发分枝杆菌。小样本初步研究显示贝达喹啉在鸟分枝杆菌复合群（n=6）或脓肿分枝杆菌（n=4）肺病患者中的潜在抗菌活性，60%的患者表现出微生物学应答。由于贝达喹啉具有很强的抗分枝杆菌活性，提示其可用于几乎全部致病性NTM的治疗，特别是难治性脓肿分枝杆菌、鸟分枝杆菌复合群感染。 四、硝基咪唑类药物 硝基咪唑类药物是一类通过抑制霉菌酸生物合成和阻断细胞壁合成来抑制结核分枝杆菌的新型药物。双环硝基咪唑类药物德拉马尼最初于2014年获欧洲药物管理局批准用于治疗成人MDR-TB。普托马尼是2019年在美国获得批准的第二种双环硝基咪唑类药物，用于治疗成人广泛耐药结核病（XDR-TB）或无反应MDR-TB。 我们之前的研究表明，德拉马尼对19种测试的SGM具有高度可变的抗分枝杆菌活性，且在11种SGM中MIC值均<0.25 μg/ml。但在堪萨斯分枝杆菌中观察到相对较低的 MIC50（0.25 μg/ml）和 MIC90（1 μg/ml）。与德拉马尼相似，普托马尼在体外表现出较高的抗堪萨斯分枝杆菌活性。尽管在体外检测到德拉马尼和普托马尼对堪萨斯分枝杆菌的高抑制效力，但迄今为止，德拉马尼或含有普托马尼的方案尚未用于治疗NTM感染。因此，德拉马尼或普托马尼可能是耐药堪萨斯分枝杆菌潜在的治疗有效药物。 五、氯法齐明（clofazimine, Cfz） 氯法齐明是一种传统的疏水性利米诺苯嗪，自20世纪50年代以来一直用于麻风病的治疗。尽管氯法齐明介导的抗分枝杆菌活性的确切机制仍未阐明，但细胞膜可能是其主要靶标。我们先前的研究表明，氯法齐明对不同的SGM标准菌株和临床分离株具有良好的活性，大多数菌株的MIC值远低于1μg/ml。 六、其他化合物 1.DprE1抑制剂：由于在分枝杆菌细胞壁中的关键作用，十四烯基磷酰-β-D-核糖氧化酶（DprE1）于2009年被确定为新型抗结核药物靶标。目前，几种DprE1抑制剂已被纳入临床试验，包括BTZ-043、macozinone（MCZ，PBTZ169）、OPC-167832和TBA-7371。其中，BTZ-043和TBA-7371对NTM均无体外抗菌活性。在这些DprE1抑制剂中，OPC-167832即使在小鼠结核模型中使用单药治疗或与其他抗结核药物的低剂量联合治疗均可显示出优越的疗效，这使其成为治疗脓肿分枝杆菌感染的潜在抑制剂。 2.SPR720：SPR720是SPR719的前药，是一种新型氨基苯并咪唑类药物，通过靶向细菌 ATP酶亚基来抑制回旋酶活性。SPR719对41株鸟分枝杆菌复合群临床株的MIC90和 MIC50值分别为≤2 μg/ml和≤1 μg/ml。最近，SPR720作为治疗肺部NTM感染的新型口服药物正在进行IIa阶段临床试验。 3.GSK286：GSK286是一种针对结核分枝杆菌菌有体外活性的Leucyl-tRNA合成酶（LeuRS）抑制剂，并且正在进行用于抗结核治疗的IIa期临床试验。GSK286对脓肿分枝杆菌显示出强抗菌活性，对其MIC90为0.063 μg/ml，但对鸟分枝杆菌复合群无效，MIC50和 MIC90值均> 8 μg/ml。 4.吲哚-2-甲酰胺（ICs）衍生物：霉酸转运蛋白MmpL3可以被一系列结构不相关的小分子抑制剂抑制。在这些MmpL3抑制剂中，ICs阻断海藻酸单肌酸盐向外膜的输出，并能显著抑制细菌生长。ICs是一种新型的化学支架材料，临床前评价显示其具有良好的抗结核分枝杆菌和NTM活性。最近报道了几种针对NTM的MIC值为0.0039～8 μg/ml的新型ICs。由于MmpL3在调节细胞壁结构和组成方面的关键作用，推测靶向MmpL3的抑制剂可以提高其他药物疗效。 5.基于哌啶醇的化合物：哌啶醇化合物（PIPD1）通过抑制海藻糖单霉酸盐的转运，从而破坏细菌阿拉伯半乳糖的合成来发挥抑菌作用。PIPD1对几种分枝杆菌有抑菌活性，包括脓肿分枝杆菌、龟分枝杆菌和耻垢分枝杆菌（MIC值均< 1 μg/ml）。其中，PIPD1对脓肿分枝杆菌有很强的体外抑菌活性，对32株脓肿分枝杆菌分离株的MIC值均< 0.125 μg/ml。此外，研究还发现PIPD1在THP-1巨噬细胞中具有高水平的抗分枝杆菌活性，在6 μg/ml（48×MIC）浓度下可使细菌载量降低2log10 CFU。在脓肿分枝杆菌感染斑马鱼模型中给予 PIPD1（3 μg/ml，72 h）可降低细菌负荷并增加感染胚胎的存活率。 结论 面对日益增加的全球NTM感染，发现新的抗NTM药物是至关重要的。贝达喹啉和氯法齐明等抗结核药物已显示出良好的体外抗NTM活性，并已应用于NTM临床治疗。化合物包括 OPC-167832，在涉及常见致病性NTM的临床试验中也显示出良好的体外抗菌活性。因此，这些药物或化合物在NTM治疗中具有改善患者预后的潜力。尽管体外和临床前试验已经检测到许多对NTM感染具有潜在治疗效果的化合物，但目前仍迫切需要进行临床试验来评价其在NTM病治疗中的疗效。对NTM感染的日益关注已促使在相关药物研发方面加大了投入，相信未来将有更多的用于治疗NTM病的药物。 注：除非特别声明，本公众号刊登的所有文章不代表《中国防痨杂志》期刊社观点。 供稿：于 霞 编辑：孟 莉 审校：范永德 发布日期：2023-11-02 关注我们 《中国防痨杂志》期刊社 |
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