结核杆菌耐药怎么办？还有这5大药物做「替补」！

*仅供医学专业人士阅读参考

抗结核杆菌，不止经典的HRZE

结核病（TB）是由结核菌感染引起的一种慢性传染性疾病[1]。治疗结核的一线药物为经典的HRZE组合，即异烟肼（H）、利福平（R）、吡嗪酰胺（Z）、乙胺丁醇（E）。

但随着耐多药肺结核（MDR-TB）和广泛耐药肺结核（XDR-TB）的广泛流行，一线药物已经不能有效治疗，越来越多的二线抗TB药物受到临床“青睐”。

根据资料[2]，二线结核药物划分为以下3组：

• A、B组中的喹诺酮类药物、贝达喹啉、利奈唑胺、氯法齐明以及环丝氨酸是目前治疗MDR-TB推荐选择的药品；

• C组为替代药物，包括碳青霉烯类抗菌药物。

面对耐药结核杆菌，三组药物该如何选择？今天和界小药来盘一盘。

1.贝达喹啉（Bdq）

贝达喹啉（bedaquiline），通用名为富马酸贝达喹啉，为耐利福平结核病（RR-TB）和耐多药结核病（MD-RTB）长程治疗方案的首选药物。与传统的抗结核药物无交叉耐药性。

■作用机制及特点

通过抑制结核分枝杆菌ATP合成酶而发挥作用。是浓度依赖性杀菌药物，具有良好的抗生素后效应。

■不良反应

常见的不良反应为头痛、关节痛、食欲减退、恶心、呕吐、咯血、胸痛，其次为皮疹、头晕、氨基转移酶升高、QT间期延长、肌肉疼痛、腹泻和血淀粉酶升高等；有研究证明其可提高治疗组死亡风险。

■注意事项

• 本品应与其他抗结核药物联合应用，且需保持整个疗程的依从性。

• 贝达喹啉是CYP3A4底物，需避免与CYP3A4诱导剂（如利福平、利福喷丁及利福布汀等利福霉素类药物）以及CYP3A4抑制剂（如蛋白酶抑制剂、大环内酯类抗生素和唑类抗真菌药物）联用。

• 高龄者慎用。

2.利奈唑胺（Lzd）

 

利奈唑胺（linezolid），属恶唑烷酮类抗菌药物。除了具有抗结核杆菌作用外，还可治疗多种革兰阳性球菌感染。

■作用机制及特点

可与MTB核糖体50S亚基结合，抑制细菌蛋白质合成。与其他的蛋白合成抑制剂间无交叉耐药。在体外也不易诱导细菌耐药性的产生。对敏感菌株和耐药菌株具有同等的抗菌活性，对快速增殖期和静止期菌群均有抗菌作用，为杀菌药。

利奈唑胺具有良好的组织穿透力，可进入脑脊液，其生物利用度接近100%，具有良好的肺渗透性。

■不良反应

常见不良反应有胃肠道反应、骨髓抑制及周围神经炎和视神经炎。骨髓抑制较严重，甚至威胁生命，减少剂量或停药后可逆。周围神经炎和视神经炎在减少剂量或停药后恢复慢。

少见的不良反应有前庭功能毒性（耳鸣、眩晕）、抑郁、乳酸性酸中毒、腹泻、头痛、口腔念珠菌病、阴道念珠菌病、味觉改变、肝功能异常、肾功能损害及5-羟色胺综合征等。

■注意事项

• 用药1个月内需每周监测血常规，以后2周复查1次血常规，如贫血和血小板减少进行性加重，则减量或停药，并密切监测血常规；

• 治疗前常规检查视力，治疗中每个月监测视力变化，若出现视力减退应减量或停用。

3.氯法齐明（Cfz）

 

氯法齐明最早在1954年合成并将其作为治疗结核病的药物，但不良反应逐渐显现，所以逐渐淡出结核病治疗领域。近些年为了治疗耐药结核杆菌，再次将其应用于临床。

■作用机制及特点

本品抗菌作用可能通过干扰分枝杆菌的核酸代谢，从而抑制细菌蛋白的合成，发挥其抗菌作用。为杀菌药。

■不良反应

皮肤黏膜着色为其主要不良反应，还可使尿液、汗液、乳汁、精液和唾液呈淡红色，且可通过胎盘使胎儿着色，但未有致畸报道。

约70%~80%的患者皮肤有鱼鳞病样改变，尤以四肢和冬季为主，均可在停药后2~3个月可好转。

还可致食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应。个别患者可引起QT间期延长、眩晕、嗜睡、肝炎、上消化道出血、皮肤瘙痒、皮肤色素减退及阿斯综合征。

■注意事项

• 对本品过敏者禁用，严重肝、肾功能不全及严重胃肠道疾病患者慎用；因此孕妇慎用；

• 哺乳期妇女避免应用。与可延长QTc间期的药物同时应用时，应密切监测心电图的变化，尤其儿童。

• 服药期间，当患者出现腹部绞痛、恶心、呕吐、腹泻时应减量、延长给药间期或停药，与食物同服可减少胃部不适并改善吸收。

4.环丝氨酸（Cs）

 

环丝氨酸于20世纪70年代在我国上市，但不良反应逐渐显现，所以逐渐淡出结核病治疗领域。为了治疗耐药结核杆菌，再次将其应用于临床。

■作用机制及特点

本品通过竞争性抑制L-丙氨酸消旋酶和D-丙氨酸-D-丙氨酸合成酶，抑制结核分枝杆菌细胞壁的合成，为抑菌药。

环丝氨酸口服吸收迅速、完全、生物利用度为70%~90%，脂肪餐影响药物的吸收速度。广泛分布于人体体液和组织，组织穿透强，80%~90%可透过血脑屏障。主要通过肾脏排泄，可用于肝功能不良的患者，对耐药结核脑膜炎有较好疗效。

■不良反应

常见的不良反应为焦虑、精神症状、头晕、头痛、嗜睡、兴奋等情绪改变或精神改变、语言障碍、自杀倾向（中枢神经系统毒性）；少见的不良反应为皮疹（过敏）、麻木、麻刺感、烧灼感或手足无力（周围神经病）、癫痫发作。

■注意事项

• 伴有肾脏疾病的患者慎用，应用时必须减少剂量；

• 严重焦虑、精神抑郁或精神病者禁用；有癫痫发作史者禁用；酗酒者禁用；

• 与异烟肼或丙硫异烟胺联合应用时，避免采用大剂量，以避免加重中枢神经系统毒性作用；妊娠期妇女可谨慎使用，哺乳期妇女可常规应用；与苯妥英钠联合应用时，使后者代谢减慢、毒性作用增强。

• 使用环丝氨酸时应避免摄入高脂肪餐和酒精。维生素B6可减轻精神神经系统的不良反应。

5.碳青霉烯类

 

亚胺培南、美罗培南因为对结核分枝杆菌有一定的抗菌活性，为杀菌药。亚胺培南-西司他丁（Imp-Cln）在治疗儿童结核性脑膜炎时可引起惊厥，由于美罗培南（Mpm）很少致惊厥，因此常用于结核性脑膜炎。

使用时需要同时服用阿莫西林克/拉维酸钾获取克拉维酸钾，因其具有不可逆的抑制β-内酰胺酶作用，与碳青霉烯类尤其是美罗培南具有良好的抗MTB作用。

这些药物的用法用量，界小药做成表格，供参考。

表 抗TB药物用法用量

参考文献：

[1] 中华医学会. 肺结核基层诊疗指南(2018年)[J]. 中华全科医师杂志, 2019, 18(008):709-717.

[2] 中华医学会结核病学分会. 中国耐多药和利福平耐药结核病治疗专家共识(2019年版).

[3] 抗结核新药贝达喹啉临床应用专家共识（2020年更新版）,中华医学会结核病学分会.中华结核和呼吸杂志,2021,44(02):81-87.

[4] 中华医学会结核病学分会, 利奈唑胺抗结核治疗专家共识编写组. 利奈唑胺抗结核治疗专家共识[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2018, 41(1):14-19.

[5] 初乃惠, 陈效友, 聂文娟,等. 环丝氨酸治疗结核病的临床用药指南[J]. 中国防痨杂志, 2020, v.42(06):7-14.

[6] 首都医科大学附属北京胸科医院, 中国防痨协会临床试验专业分会, 中国防痨杂志编辑委员会. 氯法齐明治疗结核病的临床应用指南[J]. 中国防痨杂志, 2020, 042(005):409-417.

[7] 陈旋, 张炜. 美罗培南联合克拉维酸对耐多药和广泛耐药结核分枝杆菌的作用[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2018(1):51-54.

本文首发：医学界临床药学频道

本文作者：萝卜白蔡