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KRAS G12C发生于约3% ~ 4%的转移性结直肠癌患者，可能与不良预后相关。目前，尚无任何由阳性选择生物标志物驱动的靶向疗法被批准专门用于治疗kras突变结直肠癌患者。因此。联合治疗可能是一种有效的策略。在本期NEJM中，研究者开展的国际性3期CodeBreaK 300试验在有KRAS G12C突变的化疗难治性转移性结直肠癌患者中，评估了两种不同剂量的索托拉西布(960 mg和240 mg)联合帕尼单抗与研究者选择的标准治疗(曲氟尿苷-替吡拉西或瑞戈非尼)的疗效和安全性。结果显示两种剂量的索托拉西布联合帕尼单抗与标准治疗相比延长了患者的无进展生存期，且单独用药时的毒性作用符合预期。今天，让我们透过本次研究来聊一聊KRAS G12C抑制剂的联合治疗策略。 KRAS抑制剂用于突变型癌症患者 尽管经过了30多年的努力，但由于ras不可接近的结合表面和对GTP/GDP的皮摩尔亲和力，因此尚未开发出有效的抑制ras驱动的肿瘤发生的方案。RAS通路的多个上游和下游调节因子参与了耐药机制和旁路信号，进一步限制了联合策略的有效性。这些复杂性凸显了靶向RAS突变的挑战。2013年，随着KRAS-G12C突变位于效应蛋白结合开关- ii区域下方的一个新的共价口袋的鉴定，Shokat等人报道了一种以突变特异性靶向方式克服这些困难的新策略。
索托雷塞(AMG510) 索托雷塞(AMG510)是一种口服小分子抑制剂，可特异性、不可逆地抑制KRAS-G12C突变。一项临床前研究表明，sotorasib显著降低了两个KRAS-G12C突变细胞系NCI-H358和MIA PaCa-2的活力。 基于队列的2期研究显示，在126例被诊断为晚期kras - g12c突变型NSCLC患者中，索托拉西布治疗分别达到了37.1%的经证实ORR和80.6%的疾病控制率(DCR)。中位治疗反应时间为10个月(44个月)。一项3期临床试验正在接受治疗的kras - g12c突变型NSCLC患者中比较索托拉西布单药治疗和多西他赛治疗的疗效(NCT04303780)。sotorasib治疗组的无进展生存(PFS)时间显著高于多西他赛治疗组(p=0.0017)，还观察到较好的安全性。目前，索托拉西布(AMG510)已被FDA批准用于接受过至少1种全身性治疗的kras - g12c突变型NSCLC患者的二线治疗。 Adagasib (MRTX849) 阿达拉西布(MRTX849)是KRAS-G12C抑制剂。根据临床前研究，阿达格拉西布能够有效且持久地阻断kras依赖的信号通路，在26个kras - g12c阳性细胞系和患者来源的异种移植模型中，有17个(65%)的肿瘤显著消退。在一项1 / 2期临床研究中，crystal -1试验在有KRAS-G12C突变的晚期实体瘤患者(NCT03785249)中评估了阿达拉西布的安全性、耐受性和临床活性。初步结果表明，在既往接受过治疗的晚期实体瘤患者中，阿达拉西布单药治疗显示出有前景的临床活性和可接受的安全性。特别是NSCLC患者，在51例评估其临床活性的患者中，ORR为45% (23/51)，DCR为96%(49/51)。Mirati Therapeutics目前的数据显示，在发生活动性脑转移的NSCLC患者中，经过几个周期的adagasib单药治疗后，原发灶缩小63%，部分病灶甚至消失。18例结直肠癌患者中，ORR为17% (3/18)，DCR为94%(17/18)。有趣的是，一些共存突变(包括TP53、STK11和KEAP1的突变)可能影响这种抗肿瘤药物的疗效。 其他KRAS抑制剂 另一种KRAS抑制剂MRTX1133选择性地、可逆性地抑制KRAS- g12d，目前正在试验性新药(IND)使能研究中进行研究。临床前模型已经证明，在KRAS-G12D突变的肿瘤细胞中，细胞活力的选择性抑制具有较长的预测半衰期(约50小时)。JNJ-74699157 (ARS-3248)是在ARS-1620的基础上研发的新一代KRAS-G12C抑制剂。在KRAS-G12C突变的晚期实体瘤患者中确定初步抗肿瘤活性和安全性的1期临床试验表明，未观察到显著临床获益，疾病稳定后的最佳应答发生在4例患者(40%)。此外，不良的安全性阻碍了进一步纳入和临床研究。ARS-853是ARS-1620的一个版本。虽然在KRAS-G12C突变的肿瘤细胞系中，它们都抑制细胞生长和MAPK通路的下游信号传导，但ARS-853由于缺乏化学和代谢稳定性，不适合用于动物模型。JDQ-443是另一项目前处于Ib/II期临床试验的KRAS-G12C抑制剂，该试验在有KRAS-G12C突变的晚期实体瘤患者中评估了单药治疗联合其他治疗药物的安全性和耐受性。 此外，大多数KRAS抑制剂已被开发用于靶向KRAS- g12c突变，而该突变仅构成KRAS突变的一部分，且常见于肺癌。因此，我们需要新的方法来有效治疗KRAS其他突变，如KRAS- g12d和KRAS- g12v。
RAS抑制剂的联合治疗策略 在临床前模型中，与AMG510的联合治疗使kras - g12c突变的肿瘤消退，并提高了靶向药物和化疗的抗肿瘤疗效。当与免疫治疗联合时，AMG510诱导了完全和持久的肿瘤消退。联合治疗提高疗效可能与增加免疫细胞浸润和活化有关。在临床前模型中，AMG510单药治疗组和联合治疗组的CD8+ T细胞浸润显著增加，而抗pd -1单药治疗组未观察到这一情况。 临床前模型也表明，人表皮生长因子受体(EGFR)家族抑制剂、SHP2抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂和抑制CDK4/6可增强MRTX849的抗肿瘤活性，并抑制kras依赖的信号通路。研究者开展了临床试验，目的是评估以下联合治疗的疗效和安全性:阿达拉西布联合帕博利珠单抗(PD-1抑制剂)或阿法替尼(HER家族抑制剂)治疗NSCLC患者，联合西妥昔单抗治疗结直肠癌患者，联合TNO-155治疗晚期实体瘤患者。初步结果表明，超过50例患者接受了阿达拉西布联合帕博利珠单抗(PD-1抑制剂)治疗NSCLC，西妥昔单抗(抗egfr抗体)治疗结直肠癌，或者TNO-155 (SHP-2抑制剂)联合TNO-155治疗NSCLC或结直肠癌。48例患者对联合治疗的耐受性良好。 一项1 ~ 2期临床试验在既往接受过大量治疗的KRAS-G12C突变型转移性结直肠癌患者中评估了阿达拉西布单药治疗或与西妥昔单抗联合治疗的疗效和安全性。结果显示，在单药治疗组的43例评估患者中，19%达到缓解，中位缓解持续时间为4.3个月，中位PFS为5.6个月。然而，联合治疗组的缓解率较高(46%)，中位缓解持续时间为7.6个月，中位PFS为6.9个月。一项2期临床试验在既往接受过铂类化疗和抗pd -1或PD-L1治疗的kras - g12c突变型NSCLC患者中评估了阿达拉西布的疗效。结果显示，在纳入的112例患者中，48例达到了经证实的客观缓解，中位缓解持续时间为8.5个月，中位PFS为6.5个月。中位OS为12.6个月(73个月)。 亮眼研究：CodeBreaK 300 虽然KRAS G12C单药抑制剂(索托拉西布和阿达格拉西布)改善了有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者的结局，但单独抑制KRAS G12C对结直肠癌患者的活性有限。治疗诱导的对KRAS G12C抑制的选择性耐药主要是通过表皮生长因子受体(EGFR)通路的上游再激活发生的，并且在临床前模型中，同时抑制KRAS G12C和EGFR的协同活性支持了这一情况。KRAS G12C和EGFR双重阻断的目的是克服有KRAS G12C突变的结直肠癌患者的治疗耐药，而西妥昔单抗和帕尼单抗等EGFR抑制剂无法诱导结直肠癌患者产生应答。 CodeBreaK 101是最近在KRAS G12C突变的化疗难治性结直肠癌患者中开展的一项单组1b期试验，在该试验中，索托拉西布-帕尼单抗组和索托拉西布单药治疗组经证实的缓解率分别为30%和9.7% 。 在过去几年中，人们一直在强调更好地确定靶向治疗剂量与这些剂量的疗效和安全性之间的关联的策略，以便指导剂量选择，并在最大限度减少毒性作用的同时最大限度地提高疗效。比较2期试验推荐剂量和较低剂量水平是剂量选择过程的重要组成部分。推荐的2期sotorasib剂量为每日1次，每次960 mg。由于索托拉西布的非线性药代动力学特性，目前正在对较低剂量(每日1次，每次240 mg)进行试验。
研究方法与结果 在这项3期、多中心、开放标签、随机试验中，将既往未接受过KRAS G12C突变的化疗难治性转移性结直肠癌患者分组，分别接受每日1次960 mg剂量的索托拉西布+帕尼单抗(53例患者)、每日1次240 mg剂量的索托拉西布+帕尼单抗(53例患者)或研究者选择的曲氟尿苷-替吡拉西或瑞戈非尼(标准治疗;54岁的患者)。主要终点是根据《实体瘤疗效评价标准》(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1版，通过盲法独立集中审核的方式判定的无进展生存期。关键次要终点是总生存期和客观缓解。 中位随访7.8个月(范围，0.1 ~ 13.9)后，960 mg索托拉西布-帕尼单抗组和240 mg索托拉西布-帕尼单抗组的中位无进展生存期分别为5.6个月(95% [CI]， 4.2 ~ 6.3)和3.9个月(95% CI, 3.7 ~ 5.8)，而标准治疗组为2.2个月(95% CI, 1.9 ~ 3.9)。与标准治疗组相比，960 mg索托拉西布-帕尼单抗组的疾病进展或死亡风险比为0.49 (95% CI, 0.30 ~ 0.80;P=0.006)， 240 mg索托拉西布-帕尼单抗组的风险比为0.58 (95% CI, 0.36 ~ 0.93;P = 0.03)。总生存期数据正在成熟。960 mg索托拉西布-帕尼单抗组、240 mg索托拉西布-帕尼单抗组和标准治疗组的客观缓解率分别为26.4% (95% CI, 15.3 ~ 40.3)、5.7% (95% CI, 1.2 ~ 15.7)和0% (95% CI, 0.0 ~ 6.6)。3级或更高级别的治疗相关不良事件分别发生于35.8%、30.2%和43.1%的患者。皮肤相关毒性作用和低镁血症是索托拉西布-帕尼单抗组最常见的不良事件。 总结与展望 鉴于KRAS-G12C等位基因特异性抑制剂的疗效令人鼓舞，因此特异性抑制剂可能是最有前景的治疗方案。然而，除了KRAS- g12c外，KRAS- g12d和KRAS- g12v等其他突变也占KRAS突变的很大比例。涉及免疫治疗和其他靶向治疗或化疗的联合治疗可能值得探索。进一步的研究应集中在优化治疗方案、确定预测性生物标志物以及理解临床前模型中观察到的协同效应的机制。这些知识可以指导开发新的治疗方法，以克服耐药性并改善患者结局。 声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。 |
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