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作为 CKD 患者最常见的合并症或并发症之一，肾性贫血会影响肾脏疾病患者的生活质量，增加肾脏疾病进展到终末期肾脏病以及发生心血管事件及死亡的风险[1]。 临床上传统以红细胞生成刺激剂（ESA）及铁剂联合治疗为主，但血红蛋白（Hb）达标率不尽人意，且 ESA 还存在低反应性[1]、大剂量可增加心血管事件和死亡风险[1-2]的问题，而口服铁剂存在吸收较差、胃肠道反应大[1]的局限性，除此之外，静脉铁剂和 ESA 因需注射给药还会导致依从性不佳等问题[1-2]。 2021 年发布的《中国肾性贫血诊治临床实践指南》中推荐使用低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）治疗肾性贫血[3]。 恩那度司他（enarodustat）是目前中国国内第二个上市（2023 年 6 月 7 日）的新型口服 HIF-PHI 类药物。一项观察 52 周的日本 3 期临床研究结果显示：恩那度司他治疗前 4 周未出现 Hb 升速超标（Hb > 20 g/L/月）的情况，在 52 周治疗期内，受试者平均 Hb 水平持续维持在目标范围内[3]。 由广东省人民医院余学清教授牵头，纳入全国 48 家中心，入组 156 例受试者的恩那度司他 3 期临床研究进一步验证了该药的疗效和安全性，研究结论首次于 2023 年美国肾脏病学会年会（American Society Of Nephrology，ASN）公开报道，收录为 Late-Breaking Science（LBS）poster。该研究针对人群为非透析慢性肾脏病（ND-CKD）贫血患者，为恩那度司他的实际临床应用提供了新的有力证据[4]。
1. 研究方法：设计符合研究规范，48 家研究中心共同参与，结论具有代表性 这是一项随机、3 期、双盲、安慰剂对照、扩展的开放标签、多中心临床研究。它包括 4 周的筛查期、8 周的双盲期（DBP）、16 周的开放标签期（OLP）和 2 周的安全随访期（如图 1）。  图 1 研究设计 关键入组标准：（1）年龄为 18～75 周岁（含边界值），男女不限；（2）体重 40～100 kg；（3）CKD-EPI 公式计算出的肾小球滤过率（eGFR）数值 < 60 mL/min/1.73m2（KDOQI 慢性肾病 3、4 或 5 期）的未接受透析的确诊慢性肾脏病贫血受试者；（4）铁蛋白 > 100 μg/L 或 TSAT > 20%；（5）在随机前至少 8 周未接受过红细胞生成刺激剂（ESA）治疗，且筛选期间最近两次（至少间隔 6 天）的中心实验室 Hb 值为 ≥ 80 g/L 且 ≤ 105 g/L，两次访视绝对值的变化值 ≤ 10 g/L。 关键排除标准：（1）血压控制不佳（收缩压/舒张压：> 160/100 mm/Hg）；（2）筛查前 12 周内发生过急性肾损伤或红细胞输血；（3）随机分组前 6 个月内发生过急性心肌梗死、短暂性脑缺血发作、脑梗死或肺栓塞。 在双盲治疗期，恩那度司他组患者接受每日一次的恩那度司他片，初始剂量为 4 mg/d，固定剂量治疗 4 周，第 5 周开始根据 Hb 水平及变化情况，每 4 周按照 1/2/4/6/8 mg/d 的剂量阶梯调整一次药物使用剂量，共治疗 24 周。 开放治疗期，原恩那度司他组患者继续恩那度司他给药，安慰剂组改服恩那度司他，初始剂量为 4 mg/d，固定剂量 4 周，剂量调整方案与恩那度司他组相同。 主要研究终点是第 7～9 周平均 Hb 浓度水平相对基线改变的差值。次要终点包括 Hb 水平及其变化，以及使用含铁药物的情况等。探索性终点包括铁代谢实验室检查相关指标等。 2. 结果揭示：恩那度司他疗效显著，安全性佳 2.1 主要终点及次要终点：恩那度司他疗效显著 研究共纳入156 例受试者，按 2:1 的比例随机分为恩那度司他组（n = 103）或安慰剂（n = 53）组，纳入受试者平均年龄 ± 平均差（SD）为 54 ± 13 岁，62% 女性，基线时 Hb 水平恩那度司他组与安慰剂组分别为 93.83 ± 6.14 g/L 和 93.81 ± 6.05 g/L，估算肾小球滤过率（eGFR）水平分别为 19.30 ± 10.69 （mL/min/1.73 m2）和 19.03 ± 10.48 （mL/min/1.73 m2）。 双盲治疗期间，第 7～9 周恩那度司他组和安慰剂组的 Hb（平均值 ± SD）较基线值的变化为 15.99 ± 9.46 g/L 和 0.14 ± 8.08 g/L，组间 Hb 差异最小二乘均值 ± 标准误（LSM ± SE）为 16.0 ± 1.54 g/L（P < 0.001），提示恩那度司他可有效提升 ND-CKD 患者的 Hb 水平。 治疗前 4 周恩那度司他组和安慰剂组的平均 Hb 较基线增加 11.82 ± 9.56 g/L 和 1.58 ± 7.56 g/L，组间差异（LSM ± SE）为 10.23 ± 1.55 g/L（P < 0.001）。恩那度司他治疗前 4 周平均升速为 11.82 g/L，均值符合《中国肾性贫血诊治临床实践指南》初始治疗时将 Hb 升速控制在每月 10～20 g/L 的要求[1]。 双盲治疗期内恩那度司他组和安慰剂组 Hb 平均水平较基线变化情况见图 2。  图 2 双盲期不同时间点的两组与基线 Hb 相比的变化曲线 恩那度司他组和安慰剂组的患者在第 7～9 周内达到 Hb 平均水平 ≥ 100 g/L 的比例为 85.3% 和 30.0%（P < 0.001），初始分配到恩那度司他组的受试者至第 25 周， Hb ≥ 110g/L 且 Hb 较基线增加 ≥ 10 g/L 的受试者占比为 85.4%（95% CI：77.1%，91.6%）。说明恩那度司他短期治疗提升 Hb 疗效显著，长期治疗Hb水平维持稳定。 2.2 探索性终点：恩那度司他可有效改善铁代谢 在初始分配到恩那度司他组的受试者中，使用含铁药物的累积比例从基线时的 45.6% 下降到 OLP 期间的 13.4%。在第 9 周时，恩那度司他组平均铁调素水平较基线显著下降 57.7%（P < 0.0001），与此同时，安慰剂组铁调素水平较基线升高 4.58 ± 3.33 ng/ml（如图 3）。转铁蛋白指标在双盲治疗期内，恩那度司他组持续增加且高于安慰剂组，至第 9 周时较基线升高 0.65 ± 0.42 g/L（+30.74%，P < 0.0001）和 0.07 ± 0.34 g/L，开放治疗期趋于平稳，并逐渐回落基线。 以上研究数据提示，恩那度司他可高效改善铁的吸收和利用，维持铁稳态，实现在促进内源性 EPO 在生理浓度水平的同时高效升高 Hb。  图 3 24 周治疗期间不同时间点的两组铁调素水平的变化曲线 铁代谢相关指标如血清铁、转铁蛋白、总铁结合力（TIBC）、转铁蛋白饱和度（TSAT）、铁蛋白和铁调素在 24 周治疗期间的变化见表 1。 表 1 两组铁代谢相关指标在基线、第 9 周、第 25 周的变化情况  2.3 恩那度司他疗效稳定，开放治疗期调药次数仅 1.5 次 初始分配到恩那度司他组的受试者中，8 周的双盲治疗期的平均日剂量 ± SD 为 3.92 ± 0.67 mg，16 周的开放治疗期平均日剂量 ± SD 为 2.98 ± 1.89 mg，两次访视间实际药物使用剂量及各剂量阶梯应用百分比见图 4。 在开放治疗期内，恩那度司他组的剂量调整次数为 1.5 ± 0.95，安慰剂/恩那度司他组的剂量调整次数为 1.5 ± 0.91。 提示恩那度司他治疗期间疗效稳定，调药次数少。此前，来自日本的临床研究中，恩那度司他 24 周调药次数也仅为 1.1 次[3]，也佐证了以上观点。  图 4 初始分配到恩那度司他组的患者 24 周治疗期间每两次访视间使用药物情况 2.4 安全性结果：恩那度司他安全性良好，与安慰剂无显著差异 在安全性结果方面，恩那度司他组和安慰剂组的不良事件（77.7% vs 79.2%）和药物不良反应（18.4% vs 15.1%）发生率基本一致。恩那度司他组患者治疗 24 周期间胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇较基线均未见明显临床意义的变化。 3. 研究讨论：综合多项中日临床研究数据，共同证实恩那度司他应用的长期有效性和安全性[3] 恩那度司他 SYMPHONY ND 和 SYMPHONY HD 2 项研究分别是在日本进行的针对 ND-CKD人群和血液透析（HD）人群的随机、阳性对照的 3 期临床试验。主要终点是评估期间恩那度司他组和达依泊汀 α 组之间平均 Hb 水平的差异。评估期间的 Hb 水平定义为第 20、22 和 24 周或 24 周内的停药时的平均 Hb 水平。 在疗效方面，SYMPHONY ND 研究中，评估期间恩那度司他组的平均 Hb 水平为 109.6 g/L，达依泊汀α 组为 108.7 g/L[5]非劣效成立；SYMPHONY HD 研究中，评估期间恩那度司他组的平均 Hb 水平为 107.3 g/L，达依泊汀 α 组为 108.5 g/L[6]。以上数据证实恩那度司他提升Hb的疗效非劣于达依泊汀 α。 在安全性方面，SYMPHONY ND 研究中，治疗期间恩那度司他组和达依泊汀 α 组的不良事件发生率分别为 65.4% vs 82.6%[5]；SYMPHONY HD 研究中，治疗期间恩那度司他组和达依泊汀 α 组的不良事件发生率分别为 87.4% vs 83.7%[6]。以上数据证实恩那度司他应用具有良好的安全性及耐受性，与达依泊汀 α 相比，没有发现新的安全性问题。 恩那度司他 SYMPHONY ND-Long 研究和 SYMPHONY HD-Long 研究是在日本进行的多中心、开放标签、非对照的 3 期临床试验。疗效评估包括治疗结束期间的平均 Hb 水平以及平均 Hb 水平在目标范围内的实现比例。 研究结果表明，恩那度司他治疗可在短期内有效提升受试者的 Hb 水平，长期治疗过程中 Hb 水平维持在目标范围 (100～120 g/L) 内，提升 Hb 疗效持久稳定[3]。 在安全性方面，恩那度司他具有良好的耐受性，SYMPHONY ND-Long 和 SYMPHONY HD-Long 的不良事件发生率分别为 87.1% 和 97.8%，随着治疗时间的推移，AE 的发生率并未增加[3]。 日本及中国多项 3 期临床研究结果一致，验证了恩那度司他治疗肾性贫血的有效性和安全性。 4. 小结 2023 ASN 大会报道的恩那度司他中国 3 期临床数据表明，新一代 HIF-PHI 类药物恩那度司他在疗效、安全性上均有良好表现。 恩那度司他初始治疗高效提升受试者 Hb 水平，长期治疗疗效持久稳定，且可显著降低铁调素，改善铁的吸收和利用。此外，满足调药次数较少、服药安全等临床需求，或能帮助肾性贫血实现长期管理，成为肾性贫血治疗优选。 本文仅供医疗卫生等专业人士参考 内容策划：武妙兰 【参考文献】 [1] 中国医师协会肾脏内科医师分会肾性贫血指南工作组.中国肾性贫血诊治临床实践指南[J].中华医学杂志,2021,101(20):1463-1502. [2] Hanna RM, Streja E, Kalantar-Zadeh K. Burden of Anemia in Chronic Kidney Disease: Beyond Erythropoietin. Adv Ther. 2021 Jan;38(1):52-75. [3] Akizawa T, Nangaku M, Yamaguchi T, Koretomo R, Maeda K, Yamada O, Hirakata H. Two long-term phase 3 studies of enarodustat (JTZ-951) in Japanese anemic patients with chronic kidney disease not on dialysis or on maintenance hemodialysis: SYMPHONY ND-Long and HD-Long studies. Ther Apher Dial. 2022 Apr;26(2):345-356. [4] Xueqing Yu, Zhiming Ye, Xinling Liang, et al. A Phase 3 Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Enarodustat for the Treatment of Renal Anemia in Chinese Non-Dialysis CKD Patients. 2023 ASN: TH-PO1147.(https://www./education/kidneyweek/2023/program-abstract.aspx?controlId=3976799) [5] Akizawa T, Nangaku M, Yamaguchi T, Koretomo R, Maeda K, Miyazawa Y, Hirakata H. A Phase 3 Study of Enarodustat in Anemic Patients with CKD not Requiring Dialysis: The SYMPHONY ND Study. Kidney Int Rep. 2021 May 12;6(7):1840-1849. [6] Akizawa T, Nangaku M, Yamaguchi T, Koretomo R, Maeda K, Miyazawa Y, Hirakata H. A Phase 3 Study of Enarodustat (JTZ-951) in Japanese Hemodialysis Patients for Treatment of Anemia in Chronic Kidney Disease: SYMPHONY HD Study. Kidney Dis (Basel). 2021 Jul 5;7(6):494-502. |
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来自： 尚振奇 > 《CKD急性肾损伤肾衰饮食》
