国际标准 ISO11737-1( 第 1 版 2006.4.15)
医疗保健产品灭菌-- 辐射灭菌-
第 1 部分: 医疗器械灭菌过程的设计,
确认和常规控制
参考 号
ISO11137-1:2006E
i
目录
前言…………………………………………………………………………………………….iii
引言…………………………………………………………………………………………….iv
1. 范围…………………………………………………………………………………………..1
2. 引用标准……………………………………………………………………………………..1
3. 术语和定 义…………………………………………………………………………………1
4. 质量体系要 素………………………………………………………………………………..4
4.1 文件………………………………………………………………………………………...4
4.2 管理职责…………………………………………………………………………………..5
4.3 产品实现…………………………………………………………………………………..5
4.4 测量, 分 析和改进-- 不 合格产品控制……………………………………………………..5
5. 灭菌介质特 性………………………………………………………………………………..5
5.1 灭菌介质…………………………………………………………………………………..5
5.2 微生物效 应………………………………………………………………………………..5
5.3 材料效应…………………………………………………………………………………..5
5.4 环境条件…………………………………………………………………………………..5
6 过程和设 备特性…………………………………………………………………………….5
6.1 过程………………………………………………………………………………………..5
6.2 设备………………………………………………………………………………………..5
7 产品定义………………………………………………………………………………….…6
8 过程定义……………………………………………………………………………….……6
8.1 建立最大 可接受剂量……………………………………………………………….…….6
8.2 建立灭菌 剂量……………………………………………………………………………..6
8.3 指定最大 可接受剂量和灭菌剂量………………………………………………………..7
8.4 辐照源之 间最大可接受剂量, 验证剂量和灭菌剂量的变化…………………………….7
9. 验证…………………………………………………………………………………………7
9.1 安装鉴定………………………………………………………………………………......7
9.2 运行鉴定…………………………………………………………………………………..7
9.3 性能鉴定…………………………………………………………………………………..8
9.4 验证的复 核和批准………………………………………………………………………..8
10. 常规监测 和控制……………………………………………………………………………8
11. 灭菌后的 产品放行………………………………………………………………………..9
12. 维护过程 的有效性…………………………………………………………………………9
12.1 持续有 效性的证明………………………………………………………………………9
12.2 再校准…………………………………………………………………………………….11
12.3 设备的 维护……………………………………………………………………………....11
12.4 设备再 鉴定……………………………………………………………………………....11
12.5 变化的 评估……………………………………………………………………………....11
附录 A( 提示性) 指南……………………………………………………………………..……12
参考文献
ii
前言
ISO( 国际标 准化组织) 是 由各国标准 化团体(ISO 成员团体) 组 成的世界性 的联合会. 制定
国际标准的工作通常由 ISO 的技术委 员会完成, 各成员团体若对某技术委员会已确立的标准
项目感兴趣, 均有权参加该委员会的工作. 与 ISO 保持联系的各国际组织( 官方的或非官方的)
也可参加有关工作.
在电工技术标准化方面,ISO 与国际电工委员会(IEC) 保持密切合作关系.
国际标准是根据 ISO/IEC 指令第 2 部分中所颁布的规则起草的
技术委员会的主要任务是起草国际标准. 由技术 委员会正式通过的国际
标准草案提交各成员团体表决, 国际标准需取得至少 75% 参 加表决的成员团体的同意才
能正式通过.
使用者应用注意, 标准中某些内容可能会属于某些专利. ISO 不承担识别部分或全部专利
的责任.
ISO11137-1 由 ISO/TC 198, 保健产品灭 菌委员会起草.
这个第一版, 和 ISO11137-2,-3 一起作废 并取代 ISO11137:1995.
ISO11137 包 括以下几部分, 总标题是" 医疗保健产品灭菌- 辐照灭菌"
第 1 部分: 医 疗器械灭菌过程的设计, 验证和常规控制
第 2 部分: 建 立灭菌剂量
第 3 部分: 剂 量测量指南.
iii
引言
无菌医 疗器 械是指 没有 存活微 生物 的医疗 器械. 国际标 准规 定了灭 菌过 程的验 证的 常 规
控制方面的要求, 当需要提供无菌医疗器械时, 灭菌前器械上的外来微生物数量应达到最小.
尽管如此, 在符合质量体系(例如,ISO13485) 要求的 标准生产 环 境中生产 的 医疗器械 上 在灭菌
前会存在微生物, 虽然数量很小. 这些器械是非无菌的. 灭菌的目的是灭活微生物污染, 从而将
非无菌器 械 转变为无 菌 器械. 通 过物 理或化学 方 法对医疗 器 械灭菌来 杀 灭一单纯 菌 落的微生
物的动力学特性可以用存活微生物数量和使用用灭菌剂进行灭菌的程度之间的指数关系来
表示; 这意味着无论经过多大程度的处理, 微生物必然有一定概率存活.
对于一个给 定的处理过 程, 存活概率 由微生物的 数量, 它的抗 性和处理时 有机物所处 的环境来
测得. 这也决 定了无法保 证经过灭菌 的医疗器械 总体中的每 一个都无菌, 经过处理的 整体的无
菌性, 以一个器械上微生物存活的概率来定义.
ISO11137 此 部分描述了对具有适当数量微生物活性的医疗器械进行辐照灭菌的过 程 的
要求( 如适 用). 另外,符合此要求可以确保此过程可靠且具有重现性, 这样可以以合理的确信度
进行预测, 经 过灭菌后产 品上有微生 物存活的概 率达到很小 的水平. 对此 概率的规定 由法规机
构负责, 国家之间也不相同.( 见,EN556-1 和 ANSI/AAMI ST67)
用于设计开发, 生产, 安装和服务的质量体系的一般性要求参照 ISO 9001, 针对医疗器械
生产的特定 要求参照 ISO13485. 质量体系的标准中认可某些用于生产或再加工的特殊过程,
其有效性不能通过结果检测和产品检测完全确认. 灭菌就是这样一个过程. 因此, 灭菌过程需
要经过确认来能使用, 并且其灭菌的性能需要经过日常监控, 设备需要进行维护.
适当确 认的, 准确控 制的 灭菌过 程并 不是提 供产 品无菌 可靠 性保证 并使 其适合 于最 终 使
用的的唯一因素, 以下几个因素也应该考虑在内:
a) 进厂原材料或配件的微生物状态;
b) 任何用于产品的清洁和消毒过程的确认和常规控制;
c) 产品生产, 组装和包装所处的环境的控制;
d) 设备和工艺的控制;
e) 人员及其卫生的控制;
f) 产品包装形 式和材料;
g) 产品储存的条件;
ISO11137 此 部分描述了确保与辐照灭菌过程相关的活动准确进行的要求. 这些活动以文
件形式工 作 程序进行 描 述, 用以 证明 辐射过程 可 以在使用 规 定限度内 的 剂量进行 辐 射时能持
续提供无菌产品. 这些要求是 ISO11137 要求遵守 的标准性部分. 提示性附录中给出的指南 为
非标准性的, 不列入审核 员的检查表 中. 指南部分 提供的解释 和方法被认 为是满足要 求的适当
途径. 除了指南中给出的方法, 如果其能有效满足 ISO11137 此 部分要求的话, 也可以采用.
灭菌过程的设计, 验证和常规控制包括了一些分开的但又相互影响的活动; 例如, 校准, 维
护, 产品定义, 过程定义, 安 装鉴定, 运行 鉴定和性能 鉴定. 虽然在 此部分中, 这 些活动集中 到一起
并按照特定的顺序列出,ISO11137 并不要这些活动按照这个顺序进行. 这些规定的活动不必
按照顺序进 行, 因为设计 的验证过程 可能要重复 进行. 可以将 不同部分由 不同的人或 组织分别
进行, 每个小组进行一项或几项活动.ISO11137 并没有具体要求由谁或哪个组织来进行这些
活动.
iv
保健产品灭菌-- 辐射灭菌-
第 1 部分:医疗器械灭菌过程的设计, 确认和常规控制
1 范围
1.1 ISO11137 此部分说明了医疗器械辐射灭菌过程的设计, 验证和常规控制的要求.
注: 虽然此部分将范围限制为医疗器械, 但如果适用的话, 其要求和指南也可用于其他产品或
设备.
此部分包括了使用下列辐照源的辐照过程:
a) 放射核 C0 60 和 Cs 137
b) 电子加束器产生的电子束 或
c)X- 射线加速 器产生的光束
1.2 此部分的 要求不适用于杀灭引发海绵体类脑病(spongiform encephalopathies)( 例如绵羊疯
痒病, 牛海绵脑病和 Creutzfeld-Jakob disease) 的微 生物, 有些国家对处理可能污染了这些微生
物的材料有专门的推荐方法.
注: 例如, 可参 照,ISO22442-1,ISO22442-2 和 ISO 22442-3.
1.2.1 此部分 并没有将医疗器械判定为无菌的细节要求.
注: 应考虑地区或国家将器械判定为" 无菌" 的要求. 例如, 可参照 EN 556-1 或 ANSI/AAMI ST
67.
1.2.2 此部分 并没有规定用于医疗器械生产全过程的控制的质量体系.
注:ISO11137 并没有规定生产中的整个质量体系, 仅仅将质量体系中控制灭菌过程最必须的
一些条款在本文中适当位置作为参考标准引用(特别参照, 第 4 条) 还需要考虑到控制医疗器
械生产各阶段( 包括灭菌过程) 的质量管理体系的标准( 见 ISO13485). 地区或国家医疗器械法
规可能要求实施一套完整的质量体系以及要求第三方对体系进行评估.
1.2.3 ISO11137 此部分不要求在辐 照 灭菌验证 和 监测中使 用 微生物指 示 物, 也没 有要 求按照
药典要求进行无菌试验来进行产品放行.
1.2.4 此部分 没有与灭菌设施设计和操作相关的职业安全方面的要求.
注: 需要考虑到, 有些国家会下发一些关于辐射灭菌方面的职业安全方面的规定.
1.2.5 此部分 不包括对已使用或再处理的器械进行灭菌的要求.
2 引用标准
以下参考文件对于本标准的执行必不可少. 对于标明日期的参考文件, 只有引有的版本适用.
对于未注明日期的文件, 其最新版及修订版适用.
ISO 10012-1 质量体系对于测量仪器的要求-- 第 1 部分: 测量仪器的度量确认系统
ISO 11137-2:2006 医疗保 健产品的灭菌- 辐射灭菌- 第 2 部分: 建 立灭菌剂量
ISO 11737-1, 医疗器械的灭菌-- 微生物 方法-- 第 1 部分: 产品上微生物菌落的测定
ISO 11737-2, 医疗器械的灭菌-- 微生物 方法-- 第 2 部分: 灭菌过程验证中用到的无菌试验
ISO 13485:2003 , 医疗器械-- 质量体系--- 用于法规的要求
3 术语和定 义
对于使用此文件, 以下术语和定义适用.
3.1 吸收剂量/ 剂量
对某种材料单位质量上给予的电离辐射能量的数量
注 1: 吸收剂 量的单位是格瑞(Gy),1Gy 相当于 1J/kg 的吸收量.
1
注 2: ISO11137 中, 剂量指 的是吸收剂量
3.2 生物负载
产品或无菌屏障系统上的存活微生物的菌落数
3.3 生物指示 剂
包含了已知其对特定灭菌过抗性的存活微生物的测试系统
3.4 校准
用于在特 定 条件下建 立 针对同一 个 量, 测量 仪器 或测量系 统 指示的数 值 和标准生 成 的对应数
值之间关系的一系列操作
3.5 变更控制
对产品或程序的更改建议的适用性进行的评估和测试
3.6 纠正
减少已发现的不合格的措施.
注: 纠正可以和纠正措施一起实行.
注 2: 纠正措 施是用来预防再发生, 而" 预防措施" 是用来阻止发生.
注 3: 纠正和 纠正措施之间有区别.
3.8 D 值/D10 值
在规定条件下将测试微生物的数量杀灭 90% 所 用的时间或剂量.
注:ISO11137 系列中,D 值指的是减少 90% 所需的辐 照剂量.
3.9 设计(development)
建立参数的行为
3.10 剂量分 布测试
在指定条件下辐照的材料上剂量分布和变化的测量
3.11 剂量计
可用于测量给定系统的吸收剂量的对辐照具有可重复可测量响应的设备
3.12 剂量测 定( 法)
使用剂量计对吸收剂量进行测量
3.13 建立
通过理论估计并用实验确认来决定.
3.14 误差
一个或多个参数超出指定的公差范围
3.15 医疗保 健产品
医疗器械, 体外( 试管内) 诊 断医疗器械或者医药产品, 包括生物制药.
3.16 安装鉴 定(IQ)
得到设备按要求提供并安装的证据, 并将其形成文件的过程.
3.17 辐照容 器
产品在辐照装置内传输时的承载物.
3.18 辐照装 置操作者
负责辐射产品的公司或团体
3.19 最大可 接受剂量
在过程参数中给予的可用于指定产品而不影响其安全, 质量和性能的是高剂量.
3.20 医疗器 械
由制造商设计, 单独或者组合起来用于人类的, 不以药理学, 免疫学或代谢手段作为其主要作
用于人体的 手段, 而是使 用这些方法 进行辅助的, 实现以下一 个或几个目 的器械, 仪器, 器具, 机
器, 用具, 植入 物, 体外试剂, 校正器, 软件, 材料或类似或者相关的物品:
2
--- 疾病的诊 断, 预防, 监测, 治疗或缓解的目的;
--- 创伤的诊 断, 监测, 治疗, 缓解或补偿的目的;
--- 解剖学或 生理学过程的调查, 替代, 调节或支持的目的;
--- 支持或延 续生命;
--- 妊娠控制;
--- 医疗器械 的消毒;
--- 通过对从 人体取得的样本进行例外检查的方法为医疗目的提供信息;
注: 这个来自 ISO13485:2003 的定义已 经被全球协调任务组(GHTF2002) 改进 了.
3.21 微生物
微小尺寸的实体, 包括细菌, 真菌, 原生 动物和病毒
注: 对于灭菌过程的确认 的控制来说, 具体的标准可能不要求证明灭菌过程对以上所说的 所 有
类型的微生物的杀灭效果.
3.22 运行鉴 定(OQ)
用于获得已安装的设备在按照操作规程进行操作时运行在预定的限度内的证据并形成文件
的过程.
3.23 性能鉴 定(PQ)
获得设备 按 照操作规 程 进行安装 和 运行时, 性能 持续符合 预 定标准并 生 产出符合 要 求的产品
的证据并形成文件的过程
3.24 预防措 施
消除可能产生不合格或不希望发生的情况的原因的措施
注 1: 可能有 多于一个产生不合格的原因
注 2: 预防措 施是用于防止发生, 而纠正措施是用于防止再发生.
3.25 初始制 造商
对于医疗器械的设计, 制造, 以及其投放市场后的安全和性能负责的团体.
3.26 过程中 断
辐照过程有意或无意的停止
3.27 过程参 数
为一个可变过程指定的数值.
注 1: 灭菌过 程的规范包括过程参数及其允差.
3.28 过程变 量
灭菌过程中, 其改变会引起微生物效应改变的条件.
例如: 时间,温度, 压力, 浓度, 湿度, 波长.
3.29 处理类
一组可以一起灭菌的不同产品
注 1 处理类 的划分, 可以根据, 成分, 密 度或剂量需求等.
3.30 产品
过程的结果
注: 对于灭 菌标准来说, 产品指的是实体, 可以是原材料, 中间体, 子装配件或医疗保健产品.
3.31 产品族
可以实施同样灭菌剂量的一组产品
3.32 再鉴定
为了确认特定过程持续可接受而再次进行部分验证.
3.33 服务
3
设备功能实现所需的来源于外部的供应.
例如: 电力, 水, 压缩空气, 排水
3.34 规范(specfication)
经过批准的对要求进行规定的文件.
3.35 指定
在批准的文件中详细规定
3.36 无菌的
没有存活微生物
3.37 无菌
没有存活微生物的状态
注: 实际上, 无 法证实( 存在) 绝对的无菌状态.
3.38 无菌保 证水平(SAL)
灭菌后一件物品上有一个微生物存活的概率.
注:SAL 采用数量值表示, 通常为 10-6 或 10-3. 当这 些数量值用于无菌保证时,SAL 10-6 具有较
小的数值, 但是比 SAL 10-3 提供更高的 无菌保证.
3.39 灭菌
确认的使产品无存活微生物的过程.
注: 在灭菌过程中, 微生物灭活的本质是指数的, 因此单个产品上微生物的存活用概率的形式
表示. 虽然这个概率可以降到很低的值, 但永远不会降到 0.
3.40 灭菌剂 量
达至指定的无菌要求所需的最小剂量.
3.41 灭菌过 程
达到指定的无菌要求所需的一系列活动和操作.
注: 这一系列的活动包括产品的预处理( 如需要), 在规定的条件下接触灭菌介质和必要的后
期处理. 不包括任何灭菌前的清洁, 消毒和包装的操作.
3.42 灭菌介 质
具有足够的微生物活性, 能够在指定条件下形成无菌状态的物理或化学的实体, 或实体的组
合,
3.43 无菌检 测试验(test for sterility)
官方药典上规定的对灭菌后产品进行的一种技术操作.
3.44 无菌试 验(test of sterility)
作为设计, 验 证或再确 认 的一部分 的 用于检测 产 品或产品 部 分上存在 或 不存在微 生 物的技术
操作.
3.45 传输剂 量(transit dose)
产品或辐射源从无辐射位置传送到有辐射位置( 或反过来) 的过程中吸收剂量.
3.36 测量的 不确定性
用于表示可以合理归因于被测物理量的数值偏离特性的, 与测量结果有关的的参数.
3.47 验证
用于获得, 记 录和解释确 定一个过程 能持续生产 符合预定要 求的产品所 需的证据的, 文件化的
程序.
4. 质量体系要 素
4.1 文件
4.1.1 应制定 设计, 验证, 常 规控制和产品放行的程序.
4.1.2 文件和 记录应该由指定的人审核和批准. 文件和记录应该按照 ISO13485 适用的 条款进
4
行控制.
4.2 管理责任
4.2.1 执行并满足此部分要求的责任和权力应指定. 责任应该指定到能胜任的人( 符合
ISO13485 适 用条款)
4.2.2 如果此 部分的要求分别由单独的质量管理部门实行, 应指出每个部门的责任和权力.
4.3 产品实现
4.3.1 应指定 采购程序. 这些程序应符合 ISO13485 相关条款的规定.
4.3.2 应指定 产品鉴别和追溯程序. 这些程序应符合 ISO13485 相关条款的规定.
4.3.3 应指定 一个符合 ISO13485 或 ISO 10012-1 相 关条款要求的体系, 用于仪器的校准, 包括
用于测试目的的符合 ISO11137 要求 的仪器
4.3.4 用于灭菌过程设计, 验证和常规控制的剂量系统的测结果应能追溯到国家或国际标准,
必须知道其不确定度等级.
4.4 测量, 分 析和改进-- 不 合格产品的控制
应指定被认定为不合格的产品的控制, 纠正, 纠正措施和预防措施的程序. 这些程序应符合
ISO13485 适 用的条款.
5. 灭菌剂特 性
5.1 灭菌剂特 性
5.1.1 应指定 用于灭菌过程的辐射类型.
5.1.2 对于电 子或 X- 射线, 电子束的能量级应指定. 如果电子能量级超过 10M 电子伏或者用于
产生 X- 射线的电子的能量级超过 5M 电子伏, 应 估计在产品上有放射能降低的可能性. 估计
结果和原理应形成文件.
5.2 微生物效 果(effectiveness)
文献中已 对 辐射灭活 微 生物和灭 菌 过程辐射 的 使用方面 进 行了全面 的 描述. 文献 中 说明了这
个过程的变量如何影响微生物的灭活.ISO11137 此部分没有要求参考微生物灭活的一般知
识.
5.3 材料影响(effects)
用于生产 医 疗器械的 多 种材料的 辐 射效果应 该 在文件中 全 面描述, 而 且 随后的文 件 应该对要
辐射灭菌的设计或改进的医疗器械的参数作出规定.ISO11137 此部分不要求研究材料影响,
但要求研究产品上的辐射效果.
5.4 环境因素
应该估计辐射灭菌过程对环境的潜在影响, 并确定保护环境的措施. 应对这个评估( 包括可能
的影响, 如有) 形成文件, 并指定, 实行控制措施( 如果已确定).
6. 过程和设备 特性
6.1 过程
过程变量应确定, 监测和控制变量的方法应指定.
6.2 设备
6.2.1 辐射装置和操作方法应指定. 辐照装置的使用规范应修订( 如有必要), 并在寿命期内保
存.
6.2.2 用于控制和监测整个过程的软件应按照质量体系的要求准备. 并提供文件性的证据证
明软件符合设计目的.
6.2.3 对于伽 玛装置, 至少需要有以下说明:
a) 辐照装置及其特性;
b) 放射核的类型及活度, 伽玛源的几何形状;
c) 厂房布局(premises ,pl 特指), 包括辐照装置的位置;
5
d) 未辐照产品和辐照产品的隔离方法;
e) 相关的传送带系统的结构和操作方式;
f) 传送带路径 和速度范围;
g) 辐照容器的尺寸, 材料和结构的种类;
h) 操作和维护辐照装置的方法及相关传送带;
i) 指示伽玛源位置的方法;
j) 如果过程计时器或传送系统故障, 伽玛源返回储存位置及自动停止传送系统的方法;
k) 如果伽玛源不在预期位置, 伽玛源返回储存位 置及自动停止传送系统或识别受影响的产品
的方法;
6.2.4 对于电 子辐照装置应该有以下说明:( 略)
6.2.5 对于 X- 射线辐照装置应该有以下说明:( 略)
7 产品定义
7.1 应指定要 灭菌的产品( 包括包装材料)
7.2 应指定产 品, 产品包装或包装内产品的摆放方式的变化.
7.3 应指定并应用保证系统以确保将要灭菌的产品的状态及生物负荷受到控制, 以确保灭菌
过程的有效性不受影响. 系统的有效性需经证实, 应该包括生物负荷的检测(ISO11737-1)
7.4 如果建立 一个产品族的灭菌剂量, 应该符合定义产品族的要求(ISO11137-2:2006, 第 4 条)
7.5 如果常规处理中使用 处理类, 应评 估产品是否 符合标准, 是 否可以包含 在一个处理 类.评估
应包括对影响到产品上实施剂量和处理参数的与产品有关的变量 的考虑. 应对评估结果进
行记录.
7.6 应定期复核将产品划分在同一处理类的评估标准并对构成一个处理类的产品组进行复
核. 复核结果应该记录.
8. 过程定义
8.1 建立最大 可接受剂量
8.1.1 应建立产品的最大可接受剂量. 当产品用最大可接受剂量处理里, 产品应在其规定寿命
期内符合其特有功能要求.
8.1.2 建立最 大可接受剂量的基本技术要求应该包括以下几点:
a) 能够对产品预期功能进行评估的设备;
b) 代表日常生产状况的产品;
c) 能够精确和准确实施所需剂量的适用的辐射源;
8.2 建立灭菌 剂量
8.2.1 应建立 产品的灭菌剂量
8.2.2 应采用 a) 或 b) 的方 法, 建立灭菌剂量:
a) 已知生物负荷的数目和( 或) 对辐照的抗性, 并用于设定灭菌剂量;
注: 设定灭菌 剂量的方法及其适用的状况详细请见 ISO11137-2:2006, 第 6.1 条.
b) 选用 25kGy 或 15kGy, 并进行证明. 采用此方法时, 初始制造商应有证据表明所选用的剂量能
够达到指定的无菌要求.
注: 用于证明灭菌剂量的方法 VDmax25 和 VDmax15, 及其适用 状况详见 ISO11137-2:20006,
第 6.2 条. 这 种方法限于 SAL 为 10-6.
8.2.3 建立灭 菌剂量的基本技术要求如下:
a) 一个有资格根据 ISO11737-1 进行微生 物负荷检测和根据 ISO11737-2 进行无 菌实验的微 生
物实验室.
6
b) 代表正常生产状况的产品;
c) 能够精确和准确地实施指定剂量的合适的辐射源;
注: 辐射灭菌剂量测量系统部分参照 ISO11137-3/
8.3 指定最大 可接受剂量和灭菌剂量
应指定产品的灭菌剂量和最大可接受剂量
8.4 不同辐射 源之间的最大可接受剂量, 验证剂量和灭菌剂量的偏差
8.4.1 最大可 接受剂量的偏差
当最大可 接 受剂量从 一 个最初建 立 时使用的 辐 照源变到 另 外的辐照 源 时, 应该进 行 评估以证
实两个辐照源之间的差异不会影响到剂量的有效性. 应将这一评估形成文件并记录下结果.
8.4.2 验证剂 量和灭菌剂量的转移
8.4.2.1 验证剂量或 灭菌 剂量从 最初 建立时 的辐 射源换 到另 一个辐 照源 而发生 变化 是不 允 许
的, 除非:
a) 有力的资料证明两个辐照源的操作差异不会对微生物效应产生影响;
或 b) 适用 8.4.2.2 或 8.4.2.3
8.4.2.2 对于 不含液体水的产品, 验证剂量或灭菌剂量的变化允许以下情况:
a) 一个伽玛装置到另一个伽玛装置;
b) 一个电子加速器到另一个电子加速器
或 c) 一个 X- 射线生成器到另一个 X- 射线生成器;
8.4.2.3 对含 有液态水的产品, 验证剂量允许在以下装置之间转移:
a) 一个伽玛装置到另一个伽玛装置;
b) 同样操作条件下的两个电子辐射源;
或 c) 同样操作条件下的两个 X- 射线源
9. 验证
9.1 安装确认
9.1.1 应指定 辐照装置及相关传送系统的操作规程.
9.1.2 过程和辅助设备, 包括使用的软件, 应该 经过 测试以确 认 符合设计 规 范. 测试方 法 应该形
成文件, 并记录结果.
9.1.3 安装过 程中对辐照装置进行的任何改动必须形成文件.
9.1.4 对于伽 玛辐照装置, 应记录下源的活度, 源的单个组件的位置.
9.1.5 对于电子束辐照装置, 应检测电子束的特性( 电子能量, 平均束流, 以及扫描带宽和扫描
均一性( 如适用)) 并形成记 录.
9.1.6 对于 X- 射线辐照装置, 应检测电子束的特性(电子能量, 平均束流, 以及扫描带宽和扫描
均一性( 如适用)) 并形成记 录.
9.2 运行确认(OQ)
9.2.1 运行确 认前, 应进行仪器的校准, 包括对用于监测, 控制, 显 示或记录的设备进行测试.
9.2.2 运行确认, 是通过对能够代表正常灭菌过程的产品的均一材料进行辐照, 来证明设备能
够按照指定的灭菌过程的要求, 实施范围内的剂量.
9.2.3 应进行 剂量分布图绘制(dose mapping), 以检 测辐照设备的剂量分布和剂量变化.
注: 可参照 ISO11137-3 进 行剂量分布图绘制.
9.2.4 剂量分布图绘制时, 应用同密度材料装填辐照容器至设计的最高限度. 使用剂量计来检
测材料不同深度的剂量. 绘制过程中, 应该在辐照装置内放入足够数量辐照容器( 所装材料与
进行剂量图绘制的那个容器相同), 这样才能够有效模拟满载时的状况.
9.2.5 应对足够数量的辐照容器进行剂量分布图绘制, 以检测不同辐照容器之间的剂量分布
和剂量值变化的差异.
7
9.2.6 如果有 多于一个传输通道, 应对产品可能使用的每个通道进行剂量分布图的绘制.
9.2.7 应检测 过程中断对剂量的影响并记录.
9.2.8 剂量分布图的记 录 应该包括 对 辐照容器 的 描述, 辐照容器的运行条件, 所使用的材料, 剂
量的测量和得出的结论.
9.2.9 对于伽 玛辐照容器, 应指出, 计时设定, 传送带速度和剂量之间的关系.
9.2.10 对于 电子束和 X- 射线辐照装置, 电子束特性的变化在分布图测试过程中应在灭菌器规
范要求的限度内.
9.2.11 对于 电子束和 X- 射线辐照装置, 应建立( 电子, 光) 束, 传送带速度和剂量之间的关系.
9.3 性能确认(PQ)
9.3.1 剂量分 布图绘制时, 产品在辐照容器内应按照指定装载模式放置, 以便:
a) 识别最大和最小剂量的位置和数量大小;
b) 检测出最大( 和最小) 剂量 与常规监测剂量之间的关系( 比值);
c) 辐照容器的描述( 如果辐照装置内使用了多种类型的辐照容器)
d) 传输通道的描述( 如里使用了多个传输通道);
9.3.3 应对每 种处理类建立剂量分布图
9.3.4 如果日 常过程中会遇到半装容器的情况, 应对以下影响进行检测并记录:
a) 在( 这个) 辐照容器内的剂量分布;
b) 一起灭菌的其他辐照容器的剂量值和剂量分布情况;
9.3.5 剂量分布图绘制时, 应使用足够数量的有代表性的辐照容器, 以检测容器之间的剂量变
化
9.3.6 剂量分 布图绘制时, 应对每一条可能用于指定产品灭菌的通道进行试验.
9.3.7 对于伽 玛和 X- 射线 辐照装置, 应进行剂量分布图绘制, 以确定能与进行剂量分布测试的
产品一起处 理的产品或 产品类. 应检 测不同密度 产品上的剂 量影响, 以确 定可以一起 处理的产
品.
9.3.8 剂量分 布图的记录 应该包括辐 照容器, 装载 模式, 传输通 道, 辐照容器 运行条件,剂量和测
量和结论.
9.4 验证的复 核和批准
9.4.1 安装确 认, 运行确认和性能确认中得到的信息应该进行复核. 复核结果形成记录.
9.4.2 应对信 息及其复核制定过程规范.
9.4.3 对于伽 玛辐照, 过程规范应包括:
a) 对包装产品的描述, 包括尺寸, 密度, 包 装内产品的方向和可接受的变动;
b) 辐照容器内产品的装载模式;
c) 所使用的传送通道;
d) 最大可接受剂量;
e) 灭菌剂量;
f) 对于支持微 生物生长的产品, 应指定生产和灭菌完成之间最大时间间隔
g) 常规剂量监控点;
h) 监测点剂量与最大剂量( 最小剂量) 的关系;
i) 对于在辐射区域内有多种暴露方式的产品, 应描述任何可能的变向.
9.4.4 对于电 子束和 X- 射线辐照, 过程规范应包括( 略)
10. 常规监测 和控制
10.1 应指定 灭菌前, 灭菌中和灭菌后的产品搬运和保持产品完整性的规程.
10.2 应建立产品接收,装载, 卸载, 搬运 和放行全过 程的, 用于计 数产品和检 验产品数量 的系统.
8
应在灭菌或放行前解决任何数量偏差的问题.
10.3 未辐照 产品和辐照过的产品应隔离.
10.4 对辐射 敏感的可视 指示物不应 该做为辐照 过程的充足 证明; 也不应该做为区分 辐照产品
和未辐射产品的唯一途径.
10.5 产品应 按照过程规范在辐照容器内装载;
10.6 应在预定的常规监测点放置一个或多个剂量计. 辐照后, 应测量这些剂量计的值, 并记录
结果.
10.7 剂量计 放置的频次应足以确认过程受控. 应指定频次及其规定的原理.
10.8 对于伽 玛辐照装置:
a) 应根据放射核的衰减情况, 按照文件规定对计时器和( 或) 传送 带速度进行调整;
b) 源位置, 计 时器设定和( 或) 传送带速度, 辐照容器的运动, 都应该监测并记录;
10.9 对于电 子束和 X- 射线辐照容器, 电子束的特性和传送带的速度, 应该监测并记录;
10.10 如果出 现过程中断或过程不合格, 应记录下发生的状况和所采取的措施;
10.11 辐射过 程的记录应该包括辐射参数, 并能追溯到批记录
11. 产品灭菌 放行
11.1 产品灭 菌放行前, 应进行定期检验, 校准, 维护 和必要的再确认, 并记录结果.
11.2 应规定记录和 产品 灭菌放 行的 复核规 程. 这 些规程 应规 定判别 一个 灭菌过 程合 格的要求
( 参照 9.4.3 或 9.4.4 中适 用的), 并应考虑至测量系统的不确定度. 如果不符合这些要求, 那么可
以认为产品不合格, 应按照 4.4 进行处 理.
按照 ISO13485 的要求, 需 要有额外的生产和产品检测记录用于无菌产品的放行和发货.
12 过程有效 性的维护
12.1 持续有 效性的证明
12.1.1 一般要 求
已建立的灭菌剂量的有效性应通过以下方法证实:
a) 检测微生物负荷, 来监测产品上的微生物数量, 与规定的生物负荷进行比较;
b) 灭菌剂量审核, 以监测产品上生物负荷的辐射抗性
注: 进行剂量审核的方法, 包括生物负荷的检测方法, 见 ISO11137-2.
12.1.2 生物 负荷检测的频率
12.1.2.1 对于 平均生物负荷大于或等于 1.5 的产品, 生物负荷检测的时间间隔最大为三个月.
12.1.2.2 对于 平均生物负荷小于 1.5 且 a) 用方法 2 建立的灭菌 剂量 b) 选用 了 25kGy 作为灭菌
剂量, 那么生物负荷检测的时间间隔最大为三个月.
12.1.2.3 对于 平均生物负荷小于 1.5 且 a) 用方法 1 建立的灭菌 剂量 b) 选用 了 15kGy 作为灭菌
剂量, 那么生物负荷检测的时间间隔最大为一个月.
12.1.2.4 如果不同批产品的生产时间间隔大于一个月或三个月( 对应的
12.1.2.2,12.1.2.2,12.1.2.3) 那么应每个生产批进行微生物负荷检测.
12.1.2.5 如果 生物负荷检测结果超过规定的限度, 应按照 ISO11737-1 进行检 查. 如果检查的结
果表明生物负荷超标是真实结果, 应该按照 4.4 采 取措施, 并立即进行灭菌剂量审核. 根据灭菌
剂量审核的结果, 选择 a 或 b 过程:
a) 如果灭菌剂量审核不成功, 应根据 12.1.3.5 采取措 施;
b)如果灭菌剂量审核的结果成功, 并且生物负荷继续超过规定的限度, 应继续使用审核前的剂
量进行灭菌.
并且
1) 如果灭菌剂量是用法 1(ISO11137-2) 建立的, 应三个月进行一次灭菌剂量审核, 直到生物负
荷返回到规定限度内或者重新建立了灭菌剂量;
9
2) 如果灭菌剂量是用法 2 建立的, 应 每三个月进行一次, 直到其符合 12.1.3.2 的要求.
25
3) 如果选用 25kGy 作为灭菌剂量, 并用法 VDmax 进行证 明, 并且生物负荷小于 1000, 应继
续采用正在使用的审核频率;
25
4) 如果选用 25kGy 作为灭菌剂量, 并用法 VDmax 进行证 明, 并且生物负荷大于 1000, 应使
用别的方法重新建立灭菌剂量;
15
5) 如果选用 15kGy 作为灭菌剂量, 并用法 VDmax 进行证 明, 并且生物负荷小于 1.5, 应继续
采用正在使用的审核频率;
15
6) 如果选用 15kGy 作为灭菌剂量, 并用法 VDmax 进行证 明, 并且生物负荷大于 1.5, 应使用
别的方法重新建立灭菌剂量;
12.1.3 灭菌 剂量审核的周期
12.1.3.1 应采 用下列的方法 a 或 b 来 设定最初的灭菌剂量审核的时间间隔:
a) 选用三个月作为灭菌剂量审核的时间间隔;
或
b) 制定选择最初灭菌剂量审核间隔的原理, 并形成文件; 在制定原理时, 应该考虑并记录至少
包含以下方面的复核和结论
1) 指定的生 物负荷限度;
2) 从生物负荷检测中得到的可用数据, 获得数据的时间段, 以及组成生物负荷的微生物的特
性;
注: ( 微生物的) 特性可以根据群落或细胞形态, 染色特性, 或选择性培养.(clony or cellular
morphology, staining properties or selective culturing)
3) 组成生物 负荷的微生物的抗性方面的可用数据;
4) 建立灭菌 剂量的方法和与这种方法相关的保持方法(conservativeness)
5) 常规生产 用的剂量和灭菌剂量的差异, 以及与这种差异相关的保持方法:( conservativeness)
6) 组成产品 的材料, 尤其是天然原料的使用和材料上微生物数量的控制.
7) 生产过程, 尤其是影响到微生物负荷或其抗性的步骤;
8) 生产过程 的控制和监测程序;
9) 产品生产 批之间的时间间隔;
10) 生产环境, 尤其是微生物控制和监测的程度, 以及一段时间内生产环境的稳定性方面的可
用数据;
11) 在生产区 域的人员的健康, 清洁和着装方面的控制;
12) 同一产品族的其它产品的微生物数量的可用数据;
12.1.3.2 只有 在以下条件下, 才允许增加灭菌剂量审核周期:
a) 在最初确定的时间间隔内, 至少有 4 次连续的剂量审核, 其结果即不需要增加剂量也不需要
重新建立剂量;
b) 有可用数据证明在 a) 中所述的时间段内, 生物负荷在规定限度内的稳定性, 包括:
1) 至少每三个月进行一次生物负荷检测;
2) 生物负荷的特性( 例如使用群或细胞形态学, 染色特性或选择性培养育;
c) 与生物负荷相关的生产过程受到控制; 并且这种控制的有效性通过符合 ISO13485 规 定的质
量保证体系的要素的实行来证实.
12.1.3.3 除非 12.1.3.4 适用, 灭菌剂量审核的最大时间间隔应该是 12 个月.
12.1.3.4 如果 产品生产批之间的时间间隔大于 12.1.3.1 或 12.1.3.2 中规定的 时间, 剂量审核应
该每批进行.
12.1.3.5 如果 灭菌剂量审核不成功, 应按照 ISO11137-2:2006, 第 10 条采取措施. 剂量审核周期
不应大于 3 个月除非:
10
a) 找到剂量 审核失败的原因或者检查到生物负荷增加并且采取纠正或纠正措施;
b) 用于确定 灭菌审核周期的原理( 见 12.1.3.1) 经过 复核, 必要时, 指定了新的时间间隔;
c) 用于增加 剂量审核时间间隔的标准符合 12.1.3.2 要求.
12.2 再校准
用于控制, 显示或记录灭菌过程的仪器的准确性和可靠性应定期进行确认( 按照 4.3.3)
12.3 设备的 维护
12.3.1 应根 据文件化的程序制定预防性维护计划并实施. 维护记录应该保存.
12.3.2 维护 时间表, 维护规程和维护记录应由专人定期复核, 并将结果形成文件.
12.4 设备的 再确认
12.4.1 对于特定和产品 和特定的设 备, 应对灭菌 过程进行再 确认. 应该定 期进行和在 对任何改
变进行评估后进行. 进行的程度应证明其合理( 有根据).
12.4.2 再确 认的规程应该指定, 记录应该保存.
12.4.3 应核对再确认的 数据是否符 合文件规程 中规定的标 准. 当不符合 规定的标准 时, 应保留
再确认数据的复核记录, 连同所做的纠正和纠正措施.
12.5 改变的 评估
12.5.1 应对辐照装 置内 任何可 能影 响到剂 量或 剂量分 布的 改变进 行评 估. 如果 其中 一个或 两
个受到影响, 应该重复进行 IQ,OQ 和( 或)PQ 的部 分或全部( 见 9.1,9.2,9.3). 应 对评估的结果及
得出结论的原理形成记录.
12.5.2 用于灭菌的产品, 包装或产品外形发生改变时, 应该评估其对灭菌过程适用性的影响.
应根据这种改变的性质, 对过程确定或 PQ 中必须做的那部分工作进行检测. 评估的结果, 包括
得出结论的原理, 应该形成记录.( 见 4.1.2)
11
附录 A
( 提示性)
指南
注 1: 附录中 给出的指南不是用于作为评价是否符合 11137 此部分要求的检查表.
指南的目的是帮助统一理解和实施 ISO11137 这一 部分, 通过提供解释和可行的方法来符合指
定的要求. 也可以使用指南之外的方法, 但应能够证实其有效满足这部分要求.
注 2: 为便于 参考, 此部分的编号与正文的编号是对应的.
A.1 范围
A.1.1 无
A.1.2 无
A.1.2.1 无
A.1.2.2 对于医疗器械灭菌过程的设计, 验证和常规控制, 有效的制定并文件化的程序是非常
必要的. 这些程序通常为认为是质量体系的一部分.ISO11137 这部分识别并指定了对于灭菌
过程的有效控制必不可缺的质量体系要素( 通过引用医疗器械质量管理体系的标准
ISO13485). 这 部分并不要求实行符合 ISO13485 要 求的全套质量管理体系, 也不要求所指定的
质量体系 要 素经过第 三 方的评估. 应 注意可能 有 国家或地 方 法规要求 用 于医疗器 械 生产的质
量体系并经过第三方评估.
A.1.2.3 不推荐在验证中和过程控制中使用生物指示剂, 因为微生物活性和灭菌剂量之间的
关系已经很好的建立了.
A.1.2.4 无
A.1.2.5 无
A.2 引用标 准
正文中引用的标准的范围仅限于在本文中引用的部分( 可能是整个标准, 也可能仅限于指定
的条款)
A.3 术语和 定义
无
A.4 质量管 理体系要素
注: 可以参 考 A.1.2.2
A.4.1 文件
对于文件和记录的控制要求分别在 ISO13485:2003 的 4.2.3 和 4.2.4 中指出.
在 ISO13485:2003 中, 对于 文件的要求包括文件( 包括规程和程序) 和记录的制定和控制.
A.4.2 管理者 责任
关于责任和权力的要求见 ISO13485:2003 的第 5.5 条, 关于人 力资源的要求见 ISO13485:2003
的第 6.2 条.
在 ISO13485;2003 中, 管理 责任包括管理的委任, 客户关注, 质量方针, 计划,责任, 权力和沟通, 以
及管理的复核.
灭菌过程 的 设计验证 和 常规控制 可 能涉及到 许 多单独的 部 分, 每个部 门 都需要对 某 些要素负
责.ISO11137 此部分要求每个部门承担的特定责任进行明确并形成文件. 这些对于权力和责
任的定义 应 该在这些 部 门的质量 管 理体系的 文 件中体现. 部 门承担的 对 于规定要 素 的责任需
要指派到能胜任到的人, 其能力经过适当的培训和鉴定来证明.
在辐射灭菌中, 可能存在两个重要的部门: 初始制造商和辐射装置操作者. 辐照操作者可能是
能够提供灭菌服务专业的承包人, 或者本身是初始制造商的公司的一部分. 在这些情况下, 初
始制造商 和 辐射操作 者 应该有单 独 的质量管 理 体系, 并且 在 合同或技 术 协议中规 定 其权力和
12
责任. 可以分配到初始制造商和辐照操作者的主要责任为:
a) 初始制造 商
---- 建立灭菌 剂量;
--- 设计产品 族;
--- 建立最大 可接受剂量;
--- 性能确认;
--- 控制生产 过程, 包括确保提供给辐照操作者的产品符合要求, 例如产品密度, 方向,尺寸;
--- 提交给辐 照操作者的规范的修订;
--- 产品的变 更控制( 包括对影响到处理类的产品变量的复核);
--- 产品放行.
b) 辐照操作 者
---- 安装确认(IQ);
---- 运行确认(OQ);
---- 控制辐照 过程;
---- 辐照装置 的变更控制;
---- 辐照剂量 证明;
---- 设计处理 类;
A4.3 产品实 现
注: 在 ISO13485:2003 中,对于产品实现的要求包括了产品整个生命周期, 从 客 户 需求调 查, 设
计开发, 采购, 生产控制, 监控和测量仪器的校准.
A4.3.1 采购 方面的要求见 ISO13485:2003 第 7.4 条. 特别要注意的是,7.4.3 条的采购产品确认,
适用于所有来自外部的产品和服务.
A4.3.2 识别 和追溯方面的要求见 ISO13485:20037.5.3 条.
A4.3.3 监视 和测量装置的校准的要求见 ISO13485:2003 第 7.6 条.
A4.3.4 辐照 灭菌的剂量测量系统指南见 ISO11137-3.
A4.4 测量, 分 析和改进--- 对不合格品的控制
对不合格品的控制程序和纠正措施分别参照 ISO13485:2003 的 8.3 和 8.5.2 条.
在 ISO13485:2003 中, 测量, 分析和改进包括: 过程监测, 不合格品控制, 数据分析和改进( 包括纠
正和预防措施)
A.5 灭菌剂 特性
A.5.1 灭菌剂
应该以可用的文献, 诱导辐照强度的测量和( 或) 诱导辐照强度的模型为依据, 对诱导放射核产
生的电子或 X- 射线的能 级达到辐射产品的可能进行评估.
这里有一个使用试验和理论方法进行评估的例子 Gr égoire et al. [21]. 其 中报告了测量并计算
的医疗器械使用的许多材料, 经过由 7.5M 电子伏 的电子束产生的 X- 射线以 50kGy 辐 射时的
诱导放射能的数值. 这些材料是:
a) 具有非常小可能性变得有辐射性的材料( 非金属烃基材料, 例如 PE 和 PS)
b) 有可能被激活, 具有可测量到但很低水平的活性的材料( 例如不锈钢和黄铜);
c) 能够被激活至较高水平活性的材料( 如钽), 需要详细评估;
不包含在 Gr égoire et al. 出 版物中的材料需要详细评估, 因为其被激活的可能性( 如银和金)
A.5.2 微生物 效应
无
A.5.3 材料影 响
无
13
A.5.4 环境因 素
环境管理体系的原则可以应用到辐照灭菌过程.ISO14001 提供了环境管理体系的规
范.ISO14040 提供了设计寿命周期评价研究的指南. 应对经辐射的材料的爆炸和燃烧特性进
行评估.
A.6 过程和 设备特征
注 此活动的 目的是规定用于灭菌过程的设备及其操作( 运行).
A.6.1 无
A.6.2 无
A.7 产品定 义
注 产品定义 的目的是定义要灭菌的产品并在灭菌前检测其微生物数量.
A.7.1 无
A.7.2 无
A.7.3 目的是在考虑了 原 材料的本 质, 产品包装 及 灭菌前的 程 序, 生物 负荷 稳定并且 较 低. 比较
典型的是通过在医疗器械生产全过程中应用符合 ISO13485 的质量管理体系来实现.
A.7.4 见 ISO11137-2:2006, 第 4 条.
A.7.5 用于判定产品属于于某一处理类的准则仅适用于辐照灭菌, 不一不定期适用于其他灭
菌方法( 例如 EO, 温热)
对于伽玛或 X- 射线辐照 装置, 产品的常规灭菌通常是在装载了大量辐照容器的辐照装置内进
行的. 相邻辐照容器的产品对剂量的影响通过 OQ 过程的剂 量分布图测试, 并可为能够一同灭
菌的产品提 供信息. 通常, 这些剂量分 布信息还可 以用于评估 辐照操作者 划到同一处 理类的产
品, 以便其安排产品灭菌时间.
14
|
|
