STTT：华科团队发现提高PD-1抑制剂疗效的新方法！

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“冷”肿瘤以免疫原性有限、免疫细胞浸润不足或耗尽、肿瘤免疫微环境呈现抑制性为特征，是PD-1/PD-L1抑制剂等免疫检查点阻断（ICB）疗法低响应率的主要原因。

为提高ICB疗效，科学家们提出将化疗与免疫治疗相结合的策略。化疗药物不仅可以直接杀死肿瘤细胞，还能够“加热”肿瘤，改善肿瘤微环境、提高抗肿瘤免疫反应。然而，传统的化疗药物递送系统效果有限，导致ICB联合化疗的疗效无法达到预期。

近日，华中科技大学的杨祥良、甘璐团队的最新研究成果发表于《信号转导与靶向治疗》期刊上，找到了提高免疫治疗联合化疗疗效的新方法[1]。

他们基于肿瘤再生细胞分泌释放的一种细胞外囊泡——微粒子（MP），构建了一种新型药物递送系统，并装载多柔比星（DOX），命名为DOX@3D-MPs。研究结果显示，DOX@3D-MPs能够诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡，促进免疫调节分子和肿瘤抗原的释放，并增强树突状细胞介导的抗原交叉呈递，提高PD-1抑制剂的疗效。

论文首页截图

由细胞分泌、释放的细胞外囊泡，例如微粒子（MP，100-1000nm大小）和外泌体，因其具有天然的细胞或组织特异性归巢能力、良好的生物安全性、可忽略的免疫原性，被视为极具潜力的药物递送系统。2019年，杨祥良、甘璐及其同事们利用肿瘤再生细胞衍生的微粒子（MP）开发新型化疗药物递送系统3D-MPs。

在之前的工作中[2]，3D-MPs表现出优秀的靶向药物递送能力，具有独特的柔软性和可变形性，可以从肿瘤血管成功扩散、有效渗透到深层肿瘤组织中，并被肿瘤细胞内化，实现肿瘤中的药物积累。然而，3D-MPs的抗肿瘤免疫效果究竟有多大，还需要进一步研究。

相比使用传统方法培养肿瘤细胞所得到的2D-MPs，3D-MPs更柔软、更易变形[2]

在这项研究中，杨祥良、甘璐团队给3D-MPs装载多柔比星，命名为DOX@3D-MPs，检测其抗癌活性。

肝癌小鼠、胰腺癌小鼠、乳腺癌小鼠实验结果显示，相较于单独给药多柔比星，或者同时给药3D-MPs和多柔比星，DOX@3D-MPs显示出最佳的抗癌能力。接受DOX@3D-MPs注射治疗的荷瘤小鼠，存活时间最长，肿瘤体积、重量减少程度最大，乳腺癌的复发和肺部转移减少。

而且从体重变化和血清学分析结果来看，DOX@3D-MP治疗没有引起毒性，具有良好的生物安全性。

研究团队进一步利用体外实验和小鼠实验发现，DOX@3D-MP能够有效杀死肿瘤细胞，并激活肿瘤特异性CD8 T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，这种效果依赖于其外层分布的热激蛋白70（HSP70）。

DOX@3D-MP表面高表达的HSP70可以诱导树突状成熟，以及IL-1β、TNF-α和IL-6等细胞因子的释放，帮助树突状细胞捕获肿瘤细胞的抗原并提呈给T细胞，激活CD8 T细胞。

DOX@3D-MP设计思路与机制

正如预期，DOX@3D-MPs显著提高了PD-1抑制剂的疗效。

肝癌小鼠实验结果显示，与PD-1抑制剂或DOX@3D-MPs单独治疗相比，联合治疗表现出最明显的肿瘤抑制效果，肿瘤体积、重量分别减少94.9%、82.9%，生存率更高。PD-1抑制剂 DOX@3D-MPs的协同效果在乳腺癌小鼠和胰腺癌小鼠模型实验中得到验证。

另外经观察，PD-1抑制剂 DOX@3D-MPs联合治疗显著提高了肿瘤浸润CD8 T细胞水平和活性，并激活长期抗肿瘤免疫记忆。

联合治疗效果

总体来说，DOX@3D-MPs以其高效的药物传递效率，能够有效杀死肿瘤细胞并诱导免疫原性细胞死亡，可以增强PD-1抑制剂的疗效。更重要的是，DOX@3D-MPs为我们提供的是一种思路，除了多柔比星之外，我们还可以让给药系统3D-MPs搭载其它候选药物，以实现更好的治疗效果。

参考文献：

[1]https://www./articles/s41392-023-01658-3

[2]Liang, Q., Bie, N., Yong, T., Tang, K., Shi, X., Wei, Z., Jia, H., Zhang, X., Zhao, H., Huang, W., Gan, L., Huang, B., & Yang, X. (2019). The softness of tumour-cell-derived microparticles regulates their drug-delivery efficiency. Nature biomedical engineering, 3(9), 729–740. https:///10.1038/s41551-019-0405-4

本文作者丨张艾迪