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抑郁症是一种严重的精神疾病，也是导致残疾和自杀的主要原因之一。据世界卫生组织（WHO）统计，目前全球抑郁症患者超 3.5 亿例，中国的抑郁症患者超 9500 万例。另据中国精神卫生调查显示，国内成人抑郁障碍终生患病率约为 6.8%，其中抑郁症为 3.4%，在每年约 28 万的自杀人群中有 40% 患有抑郁症。 针对抑郁症，选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂是一类使用较为广泛的传统治疗药物，但这类药物存在反应延迟并且疗效有限（约 30% 患者无效）。相较之下，氯胺酮类药物起效较快，比如盐酸艾司氯胺酮是 FDA 批准的首款快速抗抑郁药物，然而该药物有严重的致幻性，还存在一定的成瘾风险，使用条件较为苛刻，阻碍了其广泛应用。因此，探索氯胺酮作用机制来指导和开发更加安全的快速抗抑郁药物很有必要。 近期，中国科学院生物与化学交叉研究中心陈椰林、耿泱团队发现了氯胺酮快速抗抑郁的机制，通过动物模型揭示了 GluN2A 介导氯胺酮引发快速抗抑郁样反应，基于此有望指导开发出快速起效更安全的抗抑郁新药。目前，这项研究发现已经以“GluN2A mediates ketamine-induced rapid antidepressant-like responses”为题发表在 Nature Neuroscience 上。  （来源：Nature Neuroscience） 陈椰林本科毕业于北京大学生物化学及分子生物学系，博士就读于美国范德比尔特大学，研究方向为神经生物学。毕业后，他进入麻省理工学院从事博士后研究，研究方向围绕谷氨酸受体功能。而后他进入美国基因泰克公司继续从事谷氨酸受体功能研究，以及精神类疾病药物的开发。2015 年，陈椰林回国并进入中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心担任研究员至今。现阶段，他课题组的研究主要围绕阿尔茨海默症致病机制、NMDA 型谷氨酸受体功能和精神类疾病以及相关药物开发。 截至目前，他已在 Neuron、Nature Neuroscience、Journal of Neuroscience、Nature Communications、Cell Reports、Journal of Cell biology、Molecular Psychiatry 等期刊发表论文 20 余篇，曾主持和参与 2 项国家自然科学基金项目，已申请 3 项专利（均申请国际专利），其中 1 项已经获批。  ▲图｜中国科学院生物与化学交叉研究中心研究员陈椰林（来源：受访者） 首次发现氯胺酮的抗抑郁和致幻性可分离 现有的抗抑郁药物主要是以 5-羟色胺抑制剂为主，比如，经典的抗抑郁药物“百优解”已于上世纪 80 年代就上市，40 多年间该药物救助了很多抑郁症患者。 5-羟色胺抑制剂（SSRI）是一类常用的抗抑郁药物，其作用机理为通过阻止神经元再摄取神经递质 5-羟色胺，从而增加其在突触间隙的浓度，改善抑郁症状。 “但是这种抗抑郁药物存在几个问题。第一，起效时间比较长，通常大约需要持续服用 3 周左右才能发现是否有效；第二，并非对所有抑郁症患者都有效，整体有效率大约为三分之二，试药的成本很高并且不能保证药物一定有效。此外，还有更为重要的一点是，这类药物并不能缓解自杀倾向（抑郁症的最严重后果）。”陈椰林指出，“因此围绕抗抑郁药物，核心是开发一种能够快速起效、对于一些难治性患者有效，并且能够缓解自杀倾向的新药。” 氯胺酮早在上世纪 60 年代就开始作为麻醉剂用于临床了，后来偶然发现氯胺酮也能治疗抑郁症，给药后能够在数小时内产生持续数天的快速抗抑郁活性，而且对于难治性抑郁症患者也有效，同时还能够缓解自杀倾向。这种药物和传统 5-羟色胺类药物的作用机制完全不同，为今后研发新型抗抑郁药物带来了新的思路。 据介绍，美国强生公司已开发出一款名为“盐酸艾司氯胺酮”的鼻喷雾剂（在美国的药品名为 Spravato），该药物于 2019 年 3 月获得 FDA 批准在美国上市，用于治疗抵抗性抑郁症；今年 4 月，该药物获得中国国家药品监督管理局上市许可批准（在国内的药品名为“速开朗”），用于缓解伴有自杀倾向或行为的成人抑郁症患者。艾司氯胺酮就是组成氯胺酮的两种手性化合物之一。 “氯胺酮类药物为抑郁症患者带来了新的希望，毕竟先前尚未有抗抑郁药物能够快速起效，而且该药物对于难治性抑郁症患者的响应率也可以达到 70% 以上。同时，这也意味着今后非常有可能开发出作用机理类似的一系列快速抗抑郁症新药。”陈椰林表示。 “但是这种药物也存在一些缺点，其本质属于管制类的精麻药品，可能会致幻，且具有一定的成瘾性，因此这种药物需要在指定的医院和医生的指导下使用。然而，全球有数亿的抑郁症患者，这种药物严苛的使用条件导致其难以触达绝大多数的抑郁症患者。”他指出。 事实上，氯胺酮是一种偶然发现的药物，并不是通过作用机制研究而设计出来的，对于氯胺酮治疗抑郁症的作用机制，以及其疗效和副作用（比如致幻性）是否为同一个机制还有待进一步明确。  ▲图｜在成年小鼠大脑中去除 GluN2A 诱导抗抑郁样行为而非诱导焦虑或过度运动行为（来源：Nature Neuroscience） “如果氯胺酮治疗抑郁症的机制和副作用的机制相同，那就很难在药效上分离，也就难以展开后续的新药开发；只有两者机制不同，才能提供在药效上分离的可能性，未来有望进一步开发没有副作用的快速抗抑郁新药。”他表示。 “基于这些思考，第一步，探索氯胺酮抗抑郁作用机制的分子靶点，只有获得了靶点才能针对该靶点开发新药；第二步，氯胺酮抗抑郁疗效和副作用能够否从生物学上进行分离，生物学层面的分离意味着化学层面也可分离，进而可以开发没有副作用的新药。”他介绍道。 在这项研究中，他们发现：其一，氯胺酮发挥抗抑郁疗效的机制是通过抑制 GluN2A 型的谷氨酸受体而发挥作用；其二，GluN2A 只介导氯胺酮的抗抑郁活性，不介导其致幻活性。 “由于氯胺酮的致幻性并不来源于对 GluN2A 的抑制，意味着氯胺酮的抗抑郁活性和致幻活性是可以分离的。”陈椰林指出，“此前业内很多观点认为，致幻剂都可以抗抑郁，而我们此次的研究发现这种观点可能并不准确，氯胺酮就是一个典型的例子，而且我们也首次发现了氯胺酮抗抑郁和致幻性可以分离的证据。” “既然氯胺酮的抗抑郁活性和致幻性可以在生物学层面分离，那么基于氯胺酮的新一代快速抗抑郁药物将来源于对 GluN2A 的抑制。”他说道，“未来有望开发出一种没有致幻性的快速抗抑郁新药，由于不再属于管制类药品，因此使用起来更为安全，能够触达更多抑郁症患者并为患者带来更多益处。” 对于下一步的研究规划，陈椰林表示，现阶段正在探索抗抑郁药物副作用的来源和机制，并以此来指导新药开发。“目前，我们已经筛选到一种小分子化合物，发现其副作用远小于氯胺酮，接下来我们希望进一步优化这种化合物，进而将其推进到临床阶段。”他介绍道。 先前研究成果已落地转化 “很多药物是小分子化合物，属于化学范畴，而化合物筛选标准（药物作用机制），属于生物范畴，并且化合物小分子也可以反过来促进属于生物学的机制研究，因此，生物与化学两者之间并不是上下游关系，而是一种深度交叉融合的研究方式，在疾病研究和药物开发领域至关重要。”陈椰林说道。  ▲图｜陈椰林课题组团队成员（来源：受访者） “具体到我们实验室，主要研究方向有两个的致病机制，一个是围绕谷氨酸受体和精神类疾病；另一个是围绕阿尔茨海默症，我们希望通过结合生物与化学交叉研究手段探索衰老相关的疾病，”陈椰林表示。据介绍，围绕阿尔茨海默病的致病机制，陈椰林和团队曾取得两项重要研究发现。  （来源：Neuron） 今年 4 月，陈椰林和团队在 Neuron 上发表了题为“Differential and substrate-specific inhibition of γ-secretase by the C-terminal region of ApoE2, ApoE3, and ApoE4”的论文。他们通过研究揭示了散发性阿尔茨海默病最大的风险因子 ApoE4 的致病机制，以及该致病机制与家族遗传性的阿尔茨海默病致病机制之间的关系。 目前，围绕阿尔茨海默病致病机制的认知大都来源于对家族遗传性患者的研究，然而，散发性阿尔茨海默病患者占阿尔茨海默病患者的 95% 以上。“我们揭示了散发性阿尔茨海默病最大风险因子 ApoE4 是家族遗传性阿尔茨海默病两个致病因子的抑制剂。家族遗传性阿尔茨海默病致病机制是淀粉样前体蛋白（APP）和 γ 酶，而我们发现 ApoE4 就是这一生化反应的抑制剂，因此通过一个生化反应就可以把散发性病例和家族遗传性病例统一起来。”陈椰林介绍道。 “散发性和家族遗传性阿尔茨海默病均为同一个生化反应出现问题，导致发病较早或稍晚，而发病晚则主要是由于抑制剂的存在，基于此，我们提出了一种全新的治疗阿尔茨海默病的方法，目前正在进一步研究开发中。”他补充道。 此外，陈椰林课题组还在另一神经退行性疾病关键蛋白 TDP-43 致病机制方面做出了重要发现。  （来源：Molecular Psychiatry） TDP-43 是人体内的一种 DNA 和 RNA 结合蛋白，主要表达在细胞核里面，其在细胞内的 RNA 转录、剪接、转运、翻译以及 mRNA 稳定性调节等过程中发挥重要作用。该蛋白在很多神经退行性疾病中均会发生在细胞质中的异常聚集。 原来是研究主要关注异常聚集的 TDP-43 如何导致神经系统病变。然而陈椰林和团队通过研究发现了 TDP-43 蛋白导致突触退化的机制和疾病之间的关系，首次揭示了 TDP-43 蛋白的正常生理功能是维持高级脑区内兴奋性神经元突触形态与功能的重要因素，而该蛋白缺失导致海马和皮层突触的退化以及依赖于海马体的相关认知功能受损。尤其重要的是，TDP-43 的致病突变在维持突触功能方面竟然都是功能缺失性突变。这说明 TDP-43 在细胞核内功能的缺失可能在相关疾病中也起到了极为重要的作用。 目前，这项研究已经以“Loss of TDP-43 function underlies hippocampal and cortical synaptic deficits in TDP-43 proteinopathies”为题作为封面文章发表在 Molecular Psychiatry 上。 产业化层面，陈椰林表示，“我们实验室的很多前期研究成果均已在落地转化过程中。” 在他看来，“从事基础科学研究并非仅仅为了发表论文，为人类健康做出贡献才是我们的终极目标，而这也是我们开展疾病致病机制以及药物作用机制研究的初衷，只有探明最基本的分子机制才能带动产业的发展，进而开发出更加有效、副作用更小的新药造福更多患者。”他总结道。 免责声明：本文旨在传递生命科学和医疗健康产业最新讯息，不代表平台立场，不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准。本文也不是治疗方案推荐，如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 |
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