观点碰撞｜交叉试验设计比非交叉设计更好吗？储天晴教授带您 4 个问题搞懂

临床试验中，交叉设计的利弊还存在争议。一方面，交叉设计可予以患者更多治疗和获益的机会；但另一方面，交叉会对试验药物的效应造成混杂，并增加试验难度。丁香园特此发起观点碰撞投票活动，结果显示，支持「选择性交叉设计对临床试验结果的影响利大于弊」观点的人气颇高，究竟为何？

特邀上海交通大学附属胸科医院储天晴教授，对该话题进行深入分析探讨，为临床实践提供启发和思考。对于选择性交叉设计的全面理解，将有助于临床更好地解读和应用临床研究数据。

ROUND 1

目前选择性交叉设计试验的利弊仍存在争议，选择性交叉设计指什么？具有哪些

储天晴教授

选择性交叉设计充分考虑到了受试者利益，更符合伦理学要求，且有助于患者全程管理和治疗依从性的提高。

选择性交叉设计是一种在随机对照研究当中，根据受试者在试验过程中的疗效情况对试验组别进行调整的临床试验设计^[1]，大多是对照组患者转组接受试验组的治疗方案。选择性交叉设计在近年来的大型临床试验中得到了日益广泛的应用。

●这一试验设计方式主要是出于伦理学方面的考虑。

《世界医学协会赫尔辛基宣言》指出，个体受试者利益应该高于其他所有利益，因此如果早期分析或者外部信息提示研究药物具有优势时，部分临床试验允许纳入交叉试验设计^[2]。

交叉设计可为对照组受试者也提供试验药物，或至少作为备用药物供受试者发生疾病进展时作为选择使用。与严格随机化相比，选择性交叉设计充分考虑到了受试者利益，更符合伦理学要求。

●符合临床实践，有助于患者的全程管理。

例如多项 ALK 抑制剂一线治疗临床试验中，大多数对照组患者在一线治疗进展后依然可以有机会接受后续试验药物作为抗肿瘤治疗^[3-5]。交叉设计为对照组患者提供了后续治疗选择，有助于患者的全程管理，为患者带来了更多的获益可能，也提供了更多疾病和治疗相关的信息。

●帮助提高患者治疗依从性。

选择性交叉设计更好地保障了受试者的权益，为患者带来使用新药的机会，提高了患者依从性，减少脱落，有利于试验高质量完成。

ROUND 2

是否所有随机对照试验均应优选交叉设计？交叉试验是否存在不足？

储天晴教授

交叉设计也存在一定不足，如会对总生存（OS）结局造成混杂，可能会增加临床试验开展难度。

●随访时间长，增加质量控制的困难。

交叉后需要继续进行临床试验管理，交叉后治疗还需要进行疗效评估和随访，增加了试验成本。随访时间长，易于出现失访，有可能增加试验过程中的干扰因素，对临床试验结果造成影响^[6]。

●需要注意安全性问题。

交叉后需要将第一阶段治疗的剩余作用考虑在内，注意药物之间的互相影响。所以交叉用药前有时候需要留有间隙时间作为药物的洗脱期，以免药物残留发生毒性叠加的情况。

●对 OS 终点结果可能造成混杂。

交叉设计还有个问题在于如果试验药物有效，转组后对照组受试者的 OS 也有所延长，混杂了试验药物和对照药物的联合效应。

如果采用意向性治疗（ITT）等传统疗效评价原则进行 OS 分析，可能低估试验药物的疗效，无法得出药物真正的治疗效应。

ROUND 3

既然交叉设计可能会为 OS 结果带来混杂效应，是否有方法可以解决这一问题？ 

储天晴教授

交叉设计对疗效评估造成的影响可通过恰当的统计学方法进行针对性处理。

尽管交叉对于 OS 产生了混杂影响，但是随着统计学的发展，目前已经有多种统计学模型可以用于调整交叉引入的混杂。秩保持结构失效模型（RPSFT）、逆概率删失加权法（IPCW）、边缘结构模型（MSM）等多种统计方法都可以对混杂问题进行解决^[2,7]。因而选择性交叉设计得以越来越多地应用于临床，也获得各国药政机构的认可。

例如 ALTA-1L 研究是布格替尼对比克唑替尼一线治疗 ALK 融合阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的 Ⅲ 期随机对照研究^[3]，这项研究就采用了交叉设计。克唑替尼组有 47% 的患者进展后交叉使用了布格替尼。根据随访结果，OS HR 为 0.81（P = 0.331），布格替尼的生存获益似乎并不显著（图 1）。

图 1. ALTA-1L 研究未校正 OS^[3]

但是经过 MSM 敏感性分析和 IPCW 模型分析后，布格替尼对比克唑替尼的 OS HR 分别是 0.54（P = 0.023）和 0.50（P = 0.014），OS 获得了显著改善（图 2）^[3]，显示了布格替尼的疗效。

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图 2. 经 MSM 敏感性分析和经 IPCW 模型分析的 OS^[3]

ROUND 4

进行治疗方案选择时，不可避免需要对各研究结果进行比较，那么不同药物的研究设计的疗效结果是否可以进行间接比较？

储天晴教授

可作为参考，例如 PFS HR 及经过统计学校正的 OS HR 都可用于不同临床试验疗效数据的间接比较。

不同临床研究入组患者、研究设计、评判标准等存在不同，因此研究间无法直接比较，只能进行间接比较提供参考。

●相对而言，风险比（HR）适合于不同临床试验之间的间接比较。

HR 反映试验药物和对照药物之间的疗效相对优势。以二代 ALK 抑制剂一线治疗的 Ⅲ 期研究为例，研究均采用无进展生存期（PFS）作为主要研究终点。不同研究间无法将中位 PFS 直接进行对比，但是二代药物大多与克唑替尼进行比较，因此可以通过 HR 进行间接对比。HR 是整个临床研究期间试验组和对照组疗效的相对估计值，不随时间变化、结果全面、准确性高，囊括了整个生存曲线的所有信息，更适合于临床试验间的间接比较^[5]。

●对二代 ALK 抑制剂一线治疗的 PFS HR 的对比解读。

ASCEND-4 研究是塞瑞替尼和化疗进行对比，其他研究是二代药物和一代药物克唑替尼进行对比。ALEX 研究中，阿来替尼对比克唑替尼的独立委员会（IRC）评估 PFS HR 是 0.50^[8]；eXalt3 研究中恩沙替尼对比克唑替尼的 IRC 评估 PFS HR 是 0.50^[9]；ALTA-1L 研究中布格替尼对比克唑替尼的 IRC 评估 PFS HR 为 0.48^[3]。提示二代药物具有类似的 PFS 获益。这三款药物类似的整体表现为药物疗效对比提供了大概的参考方向。

●对二代 ALK 抑制剂一线治疗的 OS HR 的对比解读。

上述研究中 ALEX 研究和 eXalt3 研究都是非交叉设计。根据目前随访结果， ALEX 研究中阿来替尼对比克唑替尼的 OS HR 为 0.67^[5]，eXalt3 研究中恩沙替尼对比克唑替尼的 OS HR 为 0.90^[9]。而 ALTA-1L 研究是交叉设计，直接计算的 OS HR 是 0.81，通过 MSM 敏感性分析后 OS HR 为 0.54，通过 IPCW 模型进行分析的 OS HR 为 0.50（表 1）^[3]。经过调整后，布格替尼的 OS HR 优势更大。

表 1. 不同二代 ALK TKI 的 OS HR^[3,5,9]

因此 HR 可以直接反映药物的相对获益，较结局中位值更适合于药物之间的间接比较。在临床实践中，也应该注意对研究设计、人群特征，使用的统计学方法等细节进行充分掌握，以更好地解读不同药物的疗效表现。

小结

对于「临床试验中疾病进展后，要选择交叉治疗吗？」这一提问，目前从科学性角度来说，由于非交叉设计临床试验中患者只接受试验药物或者对照药物当中的一种，可能是确证药物疗效的更优选择，但是确实存在伦理方面的问题，特别是对于对照组患者来说。

而选择性交叉设计则根据受试者在试验过程当中的疗效情况，对试验组别进行调整，更符合伦理，且对于 OS 的混杂因素可以通过统计学方法进行校正。所以目前临床试验中交叉设计得到了越来越多的应用。