《2024 NCCN子宫肿瘤临床实践指南（第1版）》解读

本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2023,39(11)：1122-1127

DOI：10.19538/j.fk2023110114

【引用本文】谢玲玲，林仲秋.《2024 NCCN子宫肿瘤临床实践指南（第1版）》解读［J］.中国实用妇科与产科杂志2023,39(11)：1122-1127.

作者：谢玲玲，林仲秋

通讯作者：林仲秋，电子信箱：[e-mail]

作者单位：中山大学孙逸仙纪念医院妇科肿瘤专科，广东 广州 510120

    2023年9月20日，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer network，NCCN）公布了《2024 NCCN子宫肿瘤临床实践指南（第1版）》。现对新版指南进行简要介绍及讨论。

1  2024年指南（第1版）主要更新

    新版指南对子宫肿瘤除了2023年第2版把帕博利珠单抗和多塔利单抗联合化疗用于晚期、复发、转移子宫内膜癌不需要考虑分子标志物及增加人表皮生长因子受体2（HER2）靶向的抗体偶联药物在复发子宫内膜癌年第系统治疗中的推荐更新外，仅在一些细节上进行了修订，如子宫内膜癌各分子分型的命名、子宫平滑肌肉瘤改为平滑肌肉瘤、'cases' 改为 'patients'等。在下文中，更新部分文内文字用黑体显示。

2  分类和分期  

     子宫肿瘤分恶性上皮性肿瘤（癌）和恶性子宫间叶细胞肿瘤（肉瘤），前者包括子宫内膜样癌，高危组织类型浆液性、透明细胞癌、未分化或去分化癌和癌肉瘤等。后者包括低级别和高级别子宫内膜间质肉瘤、腺肉瘤、未分化子宫肉瘤、平滑肌肉瘤及其他肉瘤［（如血管周围上皮样细胞肿瘤（PEComa）］。NCCN 2024年第1版指南采用第8版美国癌症联合委员会（AJCC）分期和国际妇产科联盟（FIGO）2009分期标准（详见本刊2018年第34卷第12期及2021年第37卷第12期）

3  子宫内膜癌

3.1  术前辅助检查  包括血常规、肝肾功能检查、生化检查、CA125、内膜活检、病理会诊及影像学检查，建议行肿瘤基因和遗传性癌症风险评估，可考虑行胚系基因和（或）多基因组检测。

3.2  子宫内膜样腺癌的治疗

3.2.1  保留生育功能指征和方法  此部分无更新，具体内容详见本刊2023年第39卷第2期（DOI 10.19538/j.fk2023020116）。

3.2.2  不保留生育功能患者的初始治疗  对于子宫内膜癌，治疗前大致可分为3种情况：肿瘤局限于子宫体、肿瘤侵犯子宫颈和肿瘤超出子宫外。

     肿瘤局限于子宫体：适合手术者，行全子宫+双附件切除+手术分期（手术分期原则见本刊2023年第39卷第2期）。有条件首选微创手术。手术范围根据术前和术中发现而定，鼓励多学科专家确定。如卵巢外观正常、无乳腺/卵巢癌或Lynch（林奇）综合征家族史，绝经前的早期子宫内膜样腺癌患者保留卵巢是安全的，推荐切除输卵管。经全面分期手术患者术后辅助治疗见本刊2023年第39卷第2期。不全手术患者的处理见下文3.2.4。不适宜手术治疗的患者，首选外照射放疗和（或）阴道近距离放疗，少数患者可考虑激素治疗，包括左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS，曼月乐）（见下文3.9）。 

      怀疑或有肉眼可见子宫颈受侵：行子宫颈活检或盆腔磁共振（MRI）检查，若结果阴性，手术方式与肿瘤局限于子宫体时相同。若结果阳性，适合手术者可首选全子宫双附件或根治性子宫切除+双附件切除+手术分期，手术范围根据术前和术中发现而定，鼓励多学科专家确定。也可先行外照射放疗±阴道近距离放疗（2B级证据），4～12周后再行全子宫+双附件切除+手术分期。不适宜立即手术者可先行外照射放疗±阴道近距离放疗，放疗后4～12周适合手术者再行手术切除，如仍无法手术者，则行根治性放疗；也可行全身系统治疗（2B级证据），化疗后评估适合手术者再行手术切除，仍不适合手术者行外照射放疗+阴道近距离放疗。

      怀疑肿瘤扩散到子宫外：行CA125和有临床指征者行影像学检查。适合手术且无子宫外病变证据者，手术方式与肿瘤局限于子宫体时相同；病变已超出子宫但局限于盆、腹腔内者，行全子宫+双附件切除+手术分期/减瘤术，手术目标是尽可能达到无肉眼可测量病灶，也可考虑新辅助化疗后再手术；术后处理见本刊2023年第39卷第2期。适合手术但出现远处转移者，可系统治疗±外照射放疗±立体定向放射治疗±子宫双附件切除。不适合手术者分为：（1）局部转移者，可先行外照射放疗±阴道近距离放疗±系统治疗，4～12周后再次评估是否可以手术治疗；或先行全身系统治疗，根据治疗效果评估选择手术切除和（或）放疗。（2）远处转移者，先行系统治疗后再评估，根据治疗效果选择手术切除和（或）放疗。 

3.2.3  完成初始手术分期后的后续治疗  这部分无更新，详见本刊2023年第39卷第2期。

3.2.4  不全手术分期后的治疗  不全手术分期指手术范围不足并可能存在高危因素，如深肌层浸润或子宫颈侵犯等。处理方法如下：（1）ⅠA期/G1～G2级/淋巴脉管间隙浸润（LVSI）阴性/年龄＜60岁及ⅠA期/G3级/年龄＜60岁/LVSI阴性/无肌层浸润者：术后可观察。（2）ⅠA期/G3级或ⅠB期/G1～G2级、且年龄≥60岁及LVSI阴性者：可考虑行影像学检查，若影像学阴性者，行阴道近距离放疗；若影像学结果可疑或阳性，行再次手术分期或活检，术后根据分期结果选择相应的治疗方案。（3）ⅠA期/G1～G3级/LVSI阳性、ⅠB期/G1～G2级/LVSI阳性、ⅠB期/G3级±LVSI及Ⅱ期患者：可先行影像学检查，若影像学阴性，按照全面手术分期后相应方案处理，若未行再次手术分期且存在大量LVSI，则推荐外照射放疗±阴道近距离放疗。若影像学可疑或阳性，合适的患者进行再次手术分期或对转移病灶进行病理学确诊；也可选择直接再次手术分期。术后辅助治疗方案选择与上述已行全面手术分期后的患者相同。（4）分期至少ⅢA期以上，则行系统治疗±外照射放疗±阴道近距离放疗。

3.2.5  初始治疗结束后的随访  治疗后前2～3年每3～6个月随访1次，以后每6个月随访1次直至第5年，之后每年1次；随访内容包括：体检、关于可能的复发症状、生活方式、肥胖、运动、戒烟、营养咨询、性健康、阴道扩张器及阴道润滑剂使用、治疗相关的潜在长期及迟发副反应的健康宣教；初治时CA125有升高者随访时复查；根据临床指征或体检发现的可疑复发征象选择相应的影像学检查。

3.2.6  复发的治疗  这部分无更新，详见本刊2023年第39卷第2期。

3.3  高危组织类型  浆液性癌、透明细胞癌、未分化/去分化癌及癌肉瘤子宫内膜癌的治疗。 

3.3.1  子宫内膜浆液性癌的治疗  初始治疗前行CA125和影像学检查，推荐晚期或转移患者行HER2检测。（1）适合手术者：行全子宫双附件切除术+手术分期，有条件首选微创手术。有大块病灶者考虑行最大限度减瘤术。术后如子宫无残留病灶且手术分期未发现肿瘤可观察；若为非浸润性ⅠA期、且腹腔冲洗液细胞学阴性，术后可选择补充阴道近距离放疗±系统治疗（系统治疗为2B级证据）或观察，如腹腔冲洗液细胞学阳性，则行系统治疗和阴道近距离放疗；如为浸润性ⅠA期、ⅠB期及Ⅱ期，则行系统治疗±外照射放疗±阴道近距离放疗或外照射放疗±阴道近距离放疗；如为Ⅲ期或Ⅳ期，则行系统治疗±外照射放疗±阴道近距离放疗。（2）不适宜手术者，可先行外照射放疗±阴道近距离放疗±系统治疗，然后再次评估是否手术切除。或先单纯系统治疗，然后根据治疗效果再次评估是否手术和（或）放疗。

3.3.2  子宫内膜透明细胞癌的治疗   除了不推荐HER2检测外，其他处理和子宫内膜浆液性癌相同（见上文3.3.1）。

3.3.3  子宫内膜未分化/去分化癌的治疗  初始治疗前行CA125和影像学检查。（1）适合手术者：行全子宫双附件切除术+手术分期，有条件首选微创手术。有大块病灶者考虑行最大限度减瘤术。术后行系统治疗±外照射放疗±阴道近距离放疗。（2）不适宜手术者，可先行系统治疗±外照射放疗±阴道近距离放疗，然后根据治疗效果再次评估是否手术和（或）放疗。

3.3.4  子宫癌肉瘤的治疗  初始治疗前行CA125和影像学检查，推荐晚期或转移患者行HER2检测。（1）适合手术者：行全子宫双附件切除术+手术分期，有条件首选微创手术。有大块病灶者考虑行最大限度减瘤术。术后根据病理结果决定后续治疗，若为ⅠA期，术后行系统治疗+阴道近距离放疗±外照射放疗，如子宫肿瘤中＞50%为肉瘤成分，且上皮成分为高级别病变，可考虑外照射放疗；若为ⅠB～Ⅳ期，则行系统治疗±外照射放疗±阴道近距离放疗，术后3～6周内需开始化疗，术后6周起阴道近距离放疗与化疗可以交叉进行。（2）不适宜手术者，若影像学检查提示病灶局限于子宫±盆腔淋巴结受累，可先行外照射放疗±阴道近距离放疗±系统治疗，然后再次评估是否手术切除，或先行系统治疗后根据治疗效果再次评估是否手术切除和（或）放疗；若影像学提示远处转移，则行系统治疗±外照射放疗或最佳支持治疗。

3.4   病理学评估原则（包括癌、癌肉瘤和神经内分泌癌）  

3.4.1  子宫  包括子宫切除术的类型、标本的完整性（完整、切开、碎瘤术后或其他）、肿瘤位置（宫腔内膜、子宫下段、息肉）、肿瘤大小、组织学类型、组织分化程度（如适用）、肌层浸润（浸润深度/肌层全层厚度，以mm为单位）、子宫颈间质受累及淋巴脉管间隙浸润。

3.4.2  其他受累组织/器官  （1）输卵管、卵巢、阴道、宫旁、腹膜、大网膜及其他。（2）腹水细胞学。（3）淋巴结（如切除）：前哨淋巴结需进行超分期以检测较小肿瘤转移灶；孤立肿瘤细胞分期为N0（i+），虽不会提高分期，但影响辅助治疗决策；淋巴结转移的水平（如盆腔，髂总及腹主动脉旁）；孤立肿瘤细胞转移、微转移及肉眼转移的淋巴结数目；术者或术中寻求病理咨询完成前哨淋巴结组织标本的肉眼评价，以保证标本中包含淋巴结组织。（4）对Ⅲ期、Ⅳ期和复发患者的组织标本进行雌激素和孕激素受体检测。（5）推荐对所有浆液性内膜癌和癌肉瘤患者进行HER2的免疫组织化学检测（HER2的荧光原位杂交技术检测方法也等同于免疫组织化学检测）。（6）无论组织学分型结果如何，可考虑在p53突变型内膜癌患者中进行HER2免疫组织化学检测。（7）由于诊断的可重复性存在争议，在子宫内膜癌，尤其是高级别肿瘤中进行肿瘤细胞的形态学评价以判断组织学类型这一方法尚未成熟。

3.5  分子分型分析及推荐流程  根据临床预后将子宫内膜癌分为4种分子亚型，包括POLE突变型，错配修复缺陷（MMRd）/微卫星高度不稳定型（MSI-H），无特殊分子特征（NSMP）及p53突变型。可考虑在子宫肿瘤初始评估时采用经过临床实验室改进修正案（CLIA）认证的实验室进行验证的和（或）经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的检测方法进行全面的基因组分型。额外进行POLE突变（核酸外切酶结构域的热点突变）、错配修复蛋白的免疫组化检测或微卫星稳定的基因检测及p53表达的免疫组化检测有助于完善对子宫内膜癌肿瘤组织分型的大体病理学检查评估。强烈推荐POLE突变型，MSI-H型或高拷贝型患者入组临床研究。推荐对子宫内膜癌广泛进行MMR蛋白及MSI检测。应进一步评估启动子甲基化对MLH1缺失的影响，以评估表观遗传过程。建议进行遗传咨询、分子分析和所有其他MMR异常检测。对于MMR完整/MSI稳定或尚未进行基因筛查，但有明显子宫内膜癌和（或）结直肠癌家族史的患者，应进行遗传咨询和检测。对于转移或复发子宫内膜癌患者，可考虑行NTRK基因融合检测。可考虑采用经CLIA认证的实验室所验证的和（或）FDA批准的分析方法检测肿瘤突变负荷（TMB）。

3.6  影像学检查项目选择原则  这部分无更新，具体内容见本刊2023年第39卷第2期。 

3.7  子宫内膜癌的手术分期原则  这部分无更新，具体内容见本刊2023年第39卷第2期。

3.8  前哨淋巴结活检原则  这部分无更新，具体内容见本刊2023年第39卷第2期。

3.9  子宫内膜癌的全身系统治疗  子宫内膜癌全身系统治疗包括化疗、激素和免疫靶向治疗，强烈鼓励患者参加临床试验。适用于不同分期的全身系统治疗推荐见表1～4。

4  子宫肉瘤

4.1  初始治疗  治疗前大致可将子宫肉瘤分为经全子宫或次全子宫±双附件切除术后确诊的肿瘤及经活检或肌瘤剔除术后确诊的肿瘤2种情况。

4.1.1  经全子宫或次全子宫±双附件切除术后确诊的肉瘤  治疗前先病理会诊，行影像学检查，对平滑肌肉瘤、子宫内膜间质肉瘤及腺肉瘤患者标本行雌激素受体/孕激素受体（ER/PR）检测。若曾行碎瘤术或存在残留子宫颈，考虑再次手术切除；若残留输卵管或卵巢，低级别子宫内膜间质肉瘤、腺肉瘤或ER阳性的患者，考虑再次手术切除输卵管卵巢。术后根据肿瘤类型及分级确定相应的辅助治疗。

4.1.2  经活检或肌瘤剔除术后确诊及任何方法确诊的肉瘤  尽管子宫肉瘤活检的敏感度低于子宫内膜癌，术前影像和活检仍有助于诊断。若怀疑恶性间叶细胞肿瘤，应避免术中碎瘤。治疗前病理会诊、影像学检查，对子宫平滑肌肉瘤、子宫内膜间质肉瘤及腺肉瘤患者标本行ER/PR检测。（1）病变局限于子宫者，完整切除子宫±双附件、超出子宫的病灶行个体化切除，避免碎宫。附件是否切除根据年龄确定，ER/PR阳性者需切除附件。术后根据肿瘤类型及分级确定相应的辅助治疗。（2）已知或可疑子宫外病变，可根据患者症状、病变范围及可切除性选择是否手术，若可切除，则完整切除子宫±双附件+转移病变切除；不能手术切除者，行系统治疗和（或）姑息性外照射放疗±阴道近距离放疗。（3）不适合手术治疗者，行系统治疗和（或）姑息性外照射放疗±阴道近距离放疗。

4.2  术后补充治疗

4.2.1  低级别子宫内膜间质肉瘤（low-grade ESS）及肉瘤成分无过度生长的腺肉瘤  Ⅰ期绝经前未切除双附件者首选双附件切除。绝经后和已切除双附件者可观察；Ⅱ～ⅣB期行双附件切除±抗雌激素治疗±外照射放疗（Ⅱ～ⅣA期外照射放疗为2B级证据；ⅣB期放疗为姑息性）。

4.2.2  肉瘤成分过度生长的腺肉瘤  Ⅰ期绝经前未切除双附件者首选双附件切除。绝经后和已切除双附件者可观察；Ⅱ～ⅣB期行双附件切除，考虑系统治疗（推荐用于有可测量残留病灶的患者）±外照射放疗（Ⅱ～ⅣA期外照射放疗为2B级证据；ⅣB期放疗为姑息性）。

4.2.3   高级别子宫内膜间质肉瘤（high-grade ESS）、未分化子宫肉瘤（UUS）、平滑肌肉瘤（LMS）或其他肉瘤（如PEComa）  Ⅰ期可观察；Ⅱ期和Ⅲ期如手术完整切除且切缘阴性，可考虑观察，也可系统治疗和（或）考虑外照射放疗；ⅣA期行系统治疗和（或）外照射放疗；ⅣB期行系统治疗±姑息性外照射放疗。

4.3  术后随访  初始治疗后前2～3年每3～4个月随访1次，以后每6～12个月随访1次。随访项目见上文3.2.5。

4.4  复发的治疗

4.4.1  经影像学检查排除远处转移的阴道或盆腔局部复发  既往未接受放疗者，可选择：（1）手术探查+病灶切除±术中放疗（术中放疗为3级证据）及考虑术前外照射放疗±系统治疗。有残留病灶者，术后可考虑外照射放疗±阴道近距离放疗±系统治疗。（2）外照射放疗±阴道近距离放疗±系统治疗。

    既往曾接受放疗者，可选择：（1）手术探查+病灶切除±术中放疗（术中放疗为3级证据）±系统治疗或（2）系统治疗或（3）选择性再次外照射放疗和（或）阴道近距离放疗。低级别子宫内膜间质肉瘤或肉瘤成分无过度生长的腺肉瘤，系统治疗首选抗雌激素治疗。

4.4.2  孤立转移灶  （1）转移灶可切除者行手术切除或其他局部消融治疗，可考虑术前或术后系统治疗，也可术前及术后外照射放疗。（2）转移灶不可切除者行系统治疗（治疗后缓解可考虑手术±外照射放疗）和（或）局部治疗（外照射放疗或局部消融治疗）。

4.4.3  播散性转移  系统治疗±姑息性外照射放疗或最佳支持治疗。

4.5  系统治疗  强烈推荐子宫肉瘤患者参与临床试验。系统治疗包括化疗、以标志物为导向的二线系统治疗和抗雌激素的激素治疗，详见表5～6。

4.6  影像学检查项目选择原则  这部分无更新，详见本刊2023年第39卷第2期。

4.7  病理学评估原则及分子分型检测  这两部分无更新，详见本刊2023年第39卷第2期。

5  妇科疾病幸存者指导原则

这部分无更新，详见本刊2023年第39卷第2期。

6  讨论

新版指南更新不多，值得讨论处有如下几点。

6.1  仍采用FIGO 2009分期  未采纳FIGO 2023分期。文中具体治疗推荐仍按FIGO 2009分期。FIGO 2023分期考虑了肿瘤组织类型、组织分级和LVSI，推荐所有子宫内膜癌患者进行分子分型检测，Ⅰ期和Ⅱ期患者如若分子分型为POLEmut，分期均改为ⅠAmPOLEmut期，若分子分型为p53突变型，分期均改为ⅡCmp53abn期。见表7～8。新分期虽然复杂、对病理科要求高，但有其先进性，我院妇科肿瘤专科已从2023年9月1日开始采用新分期。

6.2  分子分型不再使用低拷贝型和高拷贝型名称  更改为POLE突变型、MMRd/MSI-H、NSMP及p53突变型。FIGO、世界卫生组织（WHO）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）等指南均统一采用上述命名。

6.3  新版指南延续2023年第2版指南的更新  在初治/复发子宫内膜癌全身系统治疗中推荐免疫检查点抑制剂与传统化疗方案的联合应用：对于初治FIGO Ⅲ～Ⅳ期子宫内膜癌患者，新增卡铂/紫杉醇/帕博利珠单抗（癌肉瘤除外）及卡铂/紫杉醇/多塔利单抗的全身治疗方案（均为1级证据）。对于复发子宫内膜癌患者，在一线治疗中新增卡铂/紫杉醇/帕博利珠单抗（癌肉瘤除外）及卡铂/紫杉醇/多塔利单抗的全身治疗方案（均为1级证据）。

     以上推荐证据分别来源于两项Ⅲ期临床研究——NRG GY018研究：帕博利珠单抗与安慰剂、卡铂和紫杉醇联合用于可测量Ⅲ期或ⅣA、ⅣB期或复发性子宫内膜癌；及ENGOT-EN6-NSGO/GOG-3031/RUBY研究：多塔利单抗联合化疗治疗原发性晚期或复发性子宫内膜癌：一项随机安慰剂对照Ⅲ期研究。这两项重磅临床试验均在今年美国妇科肿瘤协会（SGO）会议上公布，并在同日《新英格兰杂志》在线发表。这两项临床研究结果均显示，程序性死亡受体-1（PD-1）单抗联合传统化疗方案可使初治晚期或复发子宫内膜癌患者，不论MMR状态如何，无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）均获益，在MMRd/MSI-H患者中更取得前所未有的效果。PD-1单抗的免疫相关不良反应发生率可控，相比安慰剂组，并没有显著提高化疗常见不良反应发生率。

6.4  推荐所有子宫内膜浆液性癌和子宫癌肉瘤患者进行HER2检测  在复发子宫内膜癌HER2免疫组化检测为++或+++的患者的系统治疗中推荐了靶向HER2的抗体偶联药物T-DXd。

     此推荐源于今年美国临床肿瘤协会（ASCO）公布的T-DXd治疗HER2表达阳性实体瘤患者的DESTINY-PanTumor02（DP-02）研究”，该研究证实了T-DXd在治疗多种HER2表达阳性实体肿瘤的显著疗效，尤其在复发子宫颈癌、复发子宫内膜癌、铂耐药复发卵巢癌这三大妇科恶性肿瘤领域具有良好的抗肿瘤活性和持续缓解效力。既往研究发现，HER-2/neu基因的扩增与乳腺癌预后紧密相关，随后发现在其他多种实体瘤中也发现HER2高表达。传统的抗HER2治疗以单克隆抗体（曲妥珠单抗，赫赛汀）和小分子酪氨酸激酶抑制剂为主，在HER2高表达［IHC+++或IHC++/原位杂交（ISH）+）］的乳腺癌和胃癌中表现出显著疗效，但在其他表达HER2的肿瘤中却未取得突破。新一代抗体偶联（ADC）药物T-DXd是一种新型抗HER2治疗药物，其独特之处在于它包含的抗体是曲妥珠单抗，曲妥珠单抗本身就有杀伤HER2阳性肿瘤细胞的作用。T-DXd的高效连接子使得药物具有较高的药物抗体比。其携带的细胞毒载药为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，抗肿瘤活性是常用化疗药的1000倍，比伊立替康的活性代谢物效力高10倍，避免对紫杉类或微管抑制剂交叉耐药，T-DXd还有强效的旁观者效应，能杀灭更多的癌细胞。

     DESTINY-PanTumor02是T-DXd进行泛瘤种探索的一项关键Ⅱ期临床研究，该研究分为７个队列，分别入组表达HER2［IHC++或+++］的子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胆道癌、胰腺癌、膀胱癌和其他实体瘤，结果显示，中位随访9.7个月［中位药物治疗持续时间（DoT） 5.5个月］时，在总共267例患者中，总人群的客观缓解率（ORR）达到37.1%，中位缓解持续时间（DoR）达到11.8个月，12周的疾病控制率（DCR）达到68.2%，T-DXd显示出高效且持久的疾病控制，而且在HER2++和+++的整体人群中均表现出显著疗效：对于HER2++的人群，ORR为27.2%，中位DCR为9.8个月；HER2+++人群的ORR为61.3%，中位DCR为22.1个月。而安全性与既往研究相似，未观察到新的不良反应。T-DXd在HER2表达阳性的子宫内膜癌、子宫颈癌和卵巢癌中均显示出了良好的抗肿瘤活性，ORR分别为57.5%、50.0%和45.0%，并且展现出持续缓解的能力，而在IHC +++表达亚组中，临床疗效更为突出，ORR分别达到84.6%、75.0%和63.6%，同时亦显示出更长的持续缓解能力。