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中国中医科学院广安门医院老年科 中国中医科学院中医临床基础医学研究所摘要：目的 分析沈绍功教授诊治肺癌的用药规律。方法 110首处方均为2015年1月—2017年12月沈教授治疗肺癌患者的有效首诊方，对中药名称进行统一规范、数据整理，采用关联规则Apriori算法和Cytoscape数据分析方法，总结诊治肺癌的用药规律。结果 110首处方共涉及肺癌患者110例，其中，男性12例，女性98例。最大年龄82岁，最小年龄35岁，平均年龄（61.17±7.69）岁。使用频次＞17的单味药物，共30味，排名前15位的药物主要为沈教授治疗肺癌阴阳两虚证的主方调肾阴阳方（枸杞10g，野菊花10g，生地黄10g，黄精10g，生杜仲10g，桑寄生10g）。对处方中支持度＞15%的单味药进行分类统计，其中，补阴药平均频次最高，为2.58。按支持度排列，前6位依次为枸杞－仙鹤草、黄精－仙鹤草、枸杞－黄精、白花蛇舌草－枸杞、白花蛇舌草－黄精、枸杞－生地。置信度均为100%的药对有16个。支持度＞10%的药物组合可视化网络分析结果显示，解毒、利湿、补阳、补阴、补血、燥湿和止血为主要使用目的。结论 沈教授针织肺癌用药思路重在顾护脾胃、调肾阴阳，兼解毒化湿。关键词：肺癌;核心处方;用药规律;临床经验;沈绍功; 肺癌是临床最常见的恶性肿瘤之一。肺癌疾病负担在我国甚至世界各国均呈现逐年升高趋势[1]。最新发布的全球癌症报告指出，2020年全球新发癌症1 930万，其中，肺癌病例220万，占比11.4%[2]；全球癌症死亡病例1 000万，肺癌死亡病例180万，占比18.0%[3]。在我国，肺癌发病率和死亡率均占首位[4]。 沈绍功教授为第三批全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师，也是沈氏女科第十九代传人，通过数10年对经典的学习和领悟，形成独特的学术思想，在辨证治疗肺癌，特别是阴阳两虚证方面取得较好疗效。现对沈教授治疗肺癌的用药规律进行整理分析，以期为临床用药提供参考思路。 本研究纳入2015年1月—2017年12月沈教授在中国中医科学院针灸医院、德胜门中医医院治疗的肺癌患者的有效首诊方110首，所选处方的方药齐全。 根据《中华人民共和国药典》[5]《中华本草》[6]对中药名称进行统一规范。例如：公英规范为蒲公英；首乌藤规范为夜交藤，淫羊藿规范为仙灵脾。 采用Microsoft Excel 2010软件录入符合纳入标准的病案处方信息，均采取双人录入、一人核验的形式，如有分歧咨询韩学杰研究员处理，确保完整准确。病案中的中药采用二值量化处理，“无”输入“0”，“有”输入“1”。 采用SPSS 26.0统计软件进行频次分析和聚类分析。用IBM SPSS Modeler18.0软件进行基于Apriori算法的关联规则分析和主成分因子分析。同时采用Cytoscape3.8软件对药对信息进行处理，形成可视化网络图以分析探索核心药团。 110首处方共涉及肺癌患者110例，其中，男性12例，女性98例。最大年龄82岁，最小年龄35岁，平均年龄（61.17±7.69）岁。 支持度表示项集{A,B}在总项集里出现的概率[7]，本文重点统计肺癌这一特定人群使用频次＞17的单味药物，共计30味。见表1。其中，排名前15位的药物主要为沈教授治疗肺癌阴阳两虚证的主方调肾阴阳方（枸杞10 g，野菊花10 g，生地黄10 g，黄精10 g，生杜仲10 g，桑寄生10 g）。 
表1 110首处方中支持度＞15%的单味药物 根据文献[8]中药物功效，结合沈教授用药主要目的，对处方中支持度＞15%的单味药进行分类统计，见表2。其中，补阴药均数最高，为2.58，即110首处方中，平均每个处方会用到2.58味补阴药。
表2 110首处方中支持度＞15%的单味药物功效分类统计 支持度=（同时出现A和B药的药方频数）/总药方数；置信度=（同时出现A和B药的药方频数）/（出现A药的药方数）。提升度越大，说明B药使用受A药使用的影响越大。可见，在药物挖掘方面，提升度对药物相关性影响较大。设定置信度＞90%，支持度＞50%，以挖掘双向强相关规则[7]，统计沈教授用药中强相关的药对。按支持度排列，前6位依次为枸杞－仙鹤草、黄精－仙鹤草、枸杞－黄精、白花蛇舌草－枸杞、白花蛇舌草－黄精、枸杞－生地。置信度均为100%的药对有16个，分别为：枸杞－仙鹤草、白花蛇舌草－枸杞、枸杞－生地、白花蛇舌草－生地、黄精－生地、枸杞－野菊花、仙鹤草－野菊花、枸杞－黄芩、生地－野菊花、枸杞－生杜仲、黄芩－生地、枸杞－薏苡仁、枸杞－芦根、生地－生杜仲、野菊花－薏苡仁、仙鹤草－野菊花。见表3。表3 110首处方中双向强相关药物组合 将支持度＞10%的药物组合导入Cytoscape3.8软件中进行可视化网络处理。根据其出现的频数设置字体大小，字体越大代表此单味药使用频次越高，和周边其他药物配伍使用频次亦越高。以不同颜色代表沈教授使用此类药物的目的，其中，黄色代表解毒、红色代表利湿、绿色代表补阳、浅绿代表补阴、浅红代表补血、灰色代表燥湿、蓝色代表止血。见图1。
图1 110首处方中支持度＞10%的药物组合可视化网络分析图 中医古代文献并无“肺癌”这一病名，类似病症论述散见于“肺积”“息贲”“咳嗽”“咯血”“胸痛”“积聚”“癥瘕”等病的记载中，与肺癌中晚期患者胁下满、积块、气逆、喘咳、胸痛、咯血等主要症状多有重合。肺癌的病因无外乎内因和外因两个方面，是由外来邪毒、内伤七情、饮食不节、脏腑功能失调等多种因素长期共同作用的结果，肺癌之为病，主要是由于正气虚损、阴阳失调，六淫之邪从而乘虚入肺，导致肺脏功能失调[9]。 本研究结果显示，110首处方中，单味药物应用频次排名靠前的药物分别为：白花蛇舌草、仙鹤草、芦根、黄芩、薏苡仁、黄精、枸杞、生地、生杜仲、桑寄生。沈教授尤擅应用白花蛇舌草，此药有利湿、苦寒不伤胃，使邪从小便而解的功效。现代药理研究表明白花蛇舌草有广谱抗癌功效[10]，同时，辅以清热泻火、清热燥湿、利水渗湿，可用于治疗因肺功能失调、水液输布不利引起的痰湿、肺积水证等。仙鹤草药性平和，适用于一切出血证，具有较强的抗癌作用[11]。芦根性寒，可用于热病烦渴，肺热咳嗽，肺痈吐脓等，现代药理研究发现芦根多糖具有良好的体外抗肿瘤作用[12]。黄芩能治肺中湿热，善清上焦之火，现代药理研究发现其中所含的黄芩苷、汉黄芩素可对肿瘤增殖、生长等机制产生抑制作用[13]。薏苡仁可健脾利尿、清热利湿，有解毒排脓抗肿瘤，抑制癌细胞作用[14]，可治肺痈、肠痈、癌症，特别是肺癌、肠癌。黄精、枸杞、生地、生杜仲、桑寄生5味药为沈氏女科杞菊地黄汤主药，全方调整肾中阴阳、水火，蒸化脾土之运，充养五脏六腑。此外，沈教授指出，肺癌发病是一个复杂的动态变化过程，由于肺脏本身的生理病理特点，决定肺癌发展过程中证候变化的多样性和病机变化的复杂性。肺癌属恶性肿瘤，治疗先开胃口、后调阴阳。故临床常以芦根、黄芩清胃热，养胃阴；薏苡仁健脾利湿，以保护脾胃。 对单味药物的功效归类统计发现，沈教授治疗肺癌的常用药包括补阴药、补阳药和清热解毒药，总体治疗思路注重调肾阴阳以扶正，兼顾解毒化湿以祛邪。这与中医认识肺癌多因气血阴阳失衡、正气不足、脏腑功能紊乱，造成机体抗病能力降低，邪气趁虚而入的发病病因，治疗肺癌的主旨在于对抗免疫抑制、恢复和增强机体免疫功能，同时祛除邪毒的治疗大法基本一致[15,16]。门诊常见的肺癌属于中晚期或放化疗后患者，临床表现为咳嗽痰少，或痰稀而黏，气短喘促，神疲乏力，自汗或盗汗，口干，舌质红或淡，脉细弱，属气虚阴伤、肺痿失用。沈教授认为金水同源，久病伤肾，阴损及阳，致阴阳虚衰、肺肾同病。因此，调肾阴阳是临床治疗肺癌晚期患者的基本大法，故用调肾阴阳方化裁组成基本方，主要药物为枸杞子、野菊花、生地黄、黄精、生杜仲、桑寄生等6味。 对双向强相关药物组合挖掘分析发现，沈教授治疗肺癌常用药对有枸杞－仙鹤草、黄精－仙鹤草、枸杞－黄精、白花蛇舌草－枸杞、白花蛇舌草－黄精、枸杞－生地黄。其中，枸杞、黄精和生地均为滋阴药，是沈教授常用方杞菊地黄丸中的主药，重在滋补肾阴、培补正气，此为治疗肿瘤的基本大法。此外，沈教授还结合中药药理研究，认为仙鹤草有抗肿瘤作用，在癌症患者扶正祛邪时为一举两得之妙药。白花蛇舌草能解毒抗癌，常被用于各类癌症和疮疖肿毒、咽肿肠痈以及毒蛇咬伤。现代药理研究发现仙鹤草的抗癌活性成分主要为仙鹤草鞣酸，其抗癌作用机制包括细胞毒作用、诱导肿瘤细胞凋亡、增强免疫等[11,17]。白花蛇舌草中含有抗癌作用较为突出的化学成分，抗肿瘤治疗效果与机制实验研究多采用白花蛇舌草水提取或醇提物作用于不同肿瘤细胞来观察体外抗肿瘤作用，这也契合中医药多靶点整体治疗的观念[18,19]。 沈教授的临床经验表明，中医治疗肺癌要注重从整体出发，不以杀灭癌细胞为终极目标，而是着重于阴阳、气血、脏腑、经络、心身的整体调治，以达到增强机体免疫功能、提高自身抗病抑瘤能力、防止癌瘤复发转移、减轻病痛以及提高生存质量、延长寿命的目的。[1] 潘昊. 中国部分地区肺癌早诊早治筛查项目肺癌患者的预后、经济负担及筛查策略的卫生经济学评价与分析[D]. 沈阳：中国医科大学，2022.[2] CRYER A M，THORLEY A J. Nanotechnology in the diagnosis and treatment of lung cancer[J]. Pharmacol Ther，2019，198：189-205.[3] SUNG H，FERLAY J，SIEGEL R L，et al. Global cancer statistics 2020：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin，2021，71（3）：209-249.[4] XIA C，DONG X，LI H，et al. Cancer statistics in China and United States，2022：profiles，trends，and determinants[J]. Chin Med J，2022，135（5）：584-590.[5] 国家药典委员会.中华人民共和国药典：2020年版.一部[M].北京：中国医药科技出版社，2020.[6] 国家中医药管理局《中华本草》编委会.中华本草[M].上海：上海科学技术出版社，1999.[7] 董琳，权洪峰，周希蓉，等.基于关联规则apriori算法的黄芪方剂配伍规律研究[J].亚太传统医药，2020，16（11）：151-155.[8] 钟赣生，杨柏灿.中药学[M]. 5版.北京：中国中医药出版社，2021.[9] 吴心语，李和根.中医扶正治疗肺癌对免疫调节作用的研究进展[J].世界中西医结合杂志，2022，17（8）：1691-1696.[10] 刘莹.白花蛇舌草通过Nrf2/HO-1通路对肺腺癌增殖和侵袭的作用研究[D].南昌：南昌大学，2023.[11] 彭丽蓉，彭海燕. 仙鹤草抗癌作用的临床与实验研究进展[J].中华中医药杂志，2022，37（7）：3992-3994.[12] 王中华，郭庆梅，周凤琴. 芦根化学成分、药理作用及开发利用研究进展[J].辽宁中医药大学学报，2014，16（12）：81-83.[13] 龚发萍，郑鸣.黄芩的化学成分及药理作用[J]. 临床合理用药杂志，2021，14（34）：176-178.[14] 李晓凯，顾坤，梁慕文，等.薏苡仁化学成分及药理作用研究进展[J].中草药，2020，51（21）：5645-5657.[15] 张海璐，刘宇恒.中医药治疗肺癌临床研究进展[J].内蒙古中医药，2023，42（4）：156-158.[16] 刘玉才，王永锋，赵立江，等.中医药联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌临床研究进展[J].中国中医药现代远程教育，2023，21（18）：193-196.[17] 罗智杰，戴梓，廖培，等.基于网络药理学探索仙鹤草治疗肺癌的分子机制[J].中医肿瘤学杂志，2023，5（2）：71-80.[18] 李梓盟，张佳彦，李菲，等.白花蛇舌草抗肿瘤化学成分及药理作用研究进展[J].中医药信息，2021，38（2）：74-79.[19] 贾羲，王娟，贾文瑞，等.白花蛇舌草多糖对Lewis肺癌小鼠肿瘤抑制作用及机制研究[J].中医学报，2021，36（1）：143-147.
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