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 一、ICIs 药物介绍 
PD‑L1抗体包括： 阿替利珠单抗（Atezolizumab） 度伐利尤单抗（Durvalumab） 恩沃利单抗（ Envafolimab） 等
二、 肝癌的 ICIs 治疗方案 免疫药物联合抗血管生成药物， 如阿替利珠单抗+贝伐珠单抗/信迪利单抗 +IBI305/卡瑞利珠单抗+阿帕替尼联合方案可作为不可切除 HCC 的一线治疗方案（ 证据等级 2， 推荐 A）；双免疫疗法替西木单抗联合度伐利尤单抗可作为备选方案（ 证据等级 2， 推荐 B）；帕博利珠单抗联合仑伐替尼可作为替代方案（ 证据等级3， 推荐 C）。 中晚期不可切除肝癌患者也可以系统治疗联合局部治疗作为一线治疗，如经动脉插管化疗栓塞术（TACE）+系统治疗和肝动脉灌注化疗（HAIC）+系统治疗。 对于肝癌二线治疗方案的选择，在一线免疫联合治疗失败后，需区别对待疾病进展的方式以及一线具体方案的应用， 在兼顾二线治疗方案的抗癌机制和疗效证据以及安全性和耐受性的前提下合理选择相应的新方案。 建议根据治疗后进展的方式区别对待： （1） 肝外病灶稳定， 仅肝内病灶进展， 建议针对肝内病灶行局部治疗， 如 TACE、HAIC、 射频消融等。 （2） 肝内出现新病灶或肝外病灶进展， 建议调整为二线治疗方案，选择作用机制不同的组合或单药方案。 （3） 新出现门静脉或肝静脉癌栓或原有脉管癌栓进展， 而其他靶病灶稳定， 建议针对门静脉癌栓进行放疗。肝癌疾病演进过程复杂，且进展较快，因此，对二线治疗的患者可缩短评估间隔时间、 密切随访， 同时注意患者症状、一般状况、肝功能指标、肿瘤标志物等的变化。如条件允许， 患者在一线治疗后可考虑行肝活检，明确肿瘤性质变化，有利于判断前线治疗失败的原因及二线方案的选择。 各肝癌指南对于二线以后的治疗策略仍缺乏明确推荐， 需区别对待疾病进展方式、 一线和二线具体方案构成， 在 MDT 模式下按照肝癌不同治疗方式的协同机制合理选择后线治疗策略。 若前线治疗已充分接受免疫联合治疗， 可考虑使用仑伐替尼、 索拉非尼、 瑞戈非尼等（ 既往未曾使用）的靶向治疗或奥沙利铂为主的系统化疗（ 既往未曾使用）；此外， 对于部分符合要求的后线治疗患者可考虑参与肝癌新药临床试验。肝癌后线治疗的目标，在尽可能保证患者生活质量的基础上，最大程度地使患者临床获益。同时， 也可以考虑行基因检测， 发现有意义的基因突变，以便应用相应的治疗药物。 对潜在可切除肝癌患者， 通过免疫联合方案转化治疗后行根治性手术，可使患者生存获益。推荐对于潜在可切除肝癌患者进行转化治疗。目前，对于潜在可切除患者的诊断标准、转化治疗的潜在优势方案、手术时机的选择以及后续辅助治疗建议等，需经 MDT 共同讨论决策， 以 OS 为主要终点指标进行合理选择。 肝癌新辅助及辅助治疗的疗效目前仍缺乏高级别临床研究证据，尚无明确推荐方案。对于术后高危复发风险患者推荐行辅助治疗。免疫治疗作为肝癌术后高危复发患者的新辅助/辅助治疗尚无成熟的Ⅲ期临床试验证据， 建议肝癌术后高危复发患者的免疫新辅助/辅助治疗方案于临床试验中开展。 三、 肝癌 ICIs 治疗的管理
❶ ICIs 在 HBV 感染的肝癌患者中具有疗效优势，对于 HCV 感染、男性、BCLC C 期、AFP<400μg/L、大血管侵犯和/或肝外转移等特征的优势倾向仍有待进一步临床试验数据的验证。 ❷ ICIs 的临床应用主要针对无外科手术指征的晚期 HCC 患者，并同时具备良好的肝脏功能和体能评分。治疗前应尽可能完善相关血液生物化学指标、心肺功能的检测和评估， 以预防药物不良反应的发生。
① 对计划接受或已接受器官移植或骨髓移植的患者， 优先使用分子靶向治疗等其他治疗方式， ICIs 的应用应作为 “最后的选择”。接受过肝移植的患者建议进行肝活检， 检测 PD‑L1 的表达量，高表达者应禁用 PD‑1 /PD‑L1 抑制剂。使用过程中应逐步降低免疫抑制药物的使用量，同时进行密切监测。 ② 罹患自身免疫性疾病，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿、Sjögren 综合征、 格林‑巴利综合征或多发性硬化等，正处于活动期或正在接受治疗的患者不建议使用 ICIs 。疾病控制良好的患者可在密切观察下谨慎使用， 但其疾病一旦复发后可导致严重后果的患者仍不建议使用。 ③ 伴随出血或有高出血风险的未经治疗或未完全治疗的胃底静脉曲张患者，在使用免疫联合抗血管生成治疗前，必须接受食管胃十二指肠镜检评估胃底静脉曲张的情况，并依据诊断标准进行预处理， 待病情稳定后方可使用。 ④ 建议老年患者慎用 CTLA‑4 抑制剂进行单药或联合治疗；近期的一项多中心回顾性研究发现，不同年龄组（<65、65~74、≥75岁）的晚期或转移性肿瘤患者经 PD‑1 抗体和/或 CTLA‑4 抗体治疗后，不良事件的发生率差异无统计学意义，但荟萃分析的结果显示，老年患者（≥65岁）经 CTLA‑4 抑制剂治疗后的生存获益更少， 而经 PD‑1 和 PD‑L1 抑制剂治疗后不同年龄组的生存获益相似。考虑到 CTLA‑4 抑制剂有较高的3~4级毒性，因此，建议老年患者慎重选择 CTLA‑4 抑制剂治疗。 ⑤ 超进展指标阳性的患者应谨慎使用 ICIs ；MDM2/MDM4 扩增和血管内皮生长因子受体突变可能是潜在的预测超进展发生的分子标志物。但这些超进展相关指标目前尚处于研究阶段， 仍需大量的临床数据验证。 ⑥ 特发性肺纤维化、机化性肺炎（例如闭塞性细支气管炎）、 药物性肺炎或特发性肺炎，或在近期胸部计算机断层扫描（CT） 图上可见活动性肺炎证据的患者应谨慎使用 ICIs。 ⑦ 重大心脑血管疾病（ 如在开始治疗之前3个月内有纽约心脏学会Ⅱ级或更严重心脏病、心肌梗死或脑血管意外），不稳定型心律失常或不稳定型心绞痛的患者应谨慎使用 ICIs 。 ⑧ 曾对嵌合或人源化抗体或融合蛋白出现重度变态/过敏反应的患者应谨慎使用 ICIs 。 ⑨ 中、重度腹水患者和严重感染患者建议治疗改善后再酌情使用。 ⑩针对人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者，在近来发表的资料中显示 HIV 感染者无严重并发症发生，也未明显影响其疗效的产生，建议在密切随访的情况下可谨慎使用。 ⑪ 初步报道提示非酒精性脂肪性肝病患者和高表达 Wnt/β‑catenin 的 HCC 患者可能疗效不佳，应谨慎选择。 四、ICIs 疗程中的评估和随访  ❶ ICIs 每个周期治疗前的相关病史、体征、血液生物化学指标、基本脏器功能评估应作为必要条件。根据患者的症状和体征定期和不定期复查实验室指标和评估脏器功能，以避免不良反应的发生。 ❷ 对于合并 HBV 感染的肝癌患者进行 ICIs 治疗，最好在肝癌系统性治疗前1周，或至少同时开始抗病毒治疗，并定期监测 HBV DNA、HBsAg 和抗 -HBc 。对于合并 HCV 感染者进行 ICIs 治疗，HCV RNA 应<103 拷贝/mL，需在 ICIs 治疗的同时接受 DAAs 或干扰素抗病毒治疗，但仍需定期监测 HCV RNA 水平。 ❸ 用药后患者的监测和随访是必要的方案，建议设立随访电话随时与患者沟通不良反应发生的情况；常规随访检查间隔可为3~6周1次，影像学疗效评估建议6周1次。 五、ICIs 治疗相关 irAE 及其处理 ICIs 带来的 irAEs 为免疫系统激活所导致，irAEs 常累及皮肤、 结肠、内分泌器官、肝脏和肺脏等。大多数 irAEs 为 G1 /2，但极少数情况下比较严重，甚至危及生命（<1 %）， 如间质性肺炎和免疫性心肌炎等。
❶ 皮肤：皮疹、黏膜炎。 ❷ 心血管：血压升高、免疫性心肌炎。 ❸ 消化道：恶心、呕吐、腹胀、腹泻、肠炎。 ❹ 内分泌异常：状腺炎、甲状腺功能异常、肾上腺功能异常、 脑垂体炎。 ❺ 肺部：免疫性肺炎。 ❻ 肾脏：肾功能异常或不全。 ❼ 肝脏：转氨酶或胆红素升高、肝功能异常。HCC 患者 ICIs 治疗后 irAEs 的整体发生率与其他肿瘤患者无明显的差异，但免疫性肝炎发生率有所增加。
❶ ICIs 不良反应发生率较高，大部分较轻微，但因目前的常用治疗策略均为联合治疗方案，不良反应相应叠加，发生率显著升高；发生较严重的不良反应后应尽早尽快处理，同时建议咨询专科医师进行 MDT 诊疗。 ❷ 因 HCC 患者大多伴有肝功能损害，ICIs 使用后常常可加重肝功能的损伤，应密切监测肝功能的变化；免疫性心肌炎和肺炎的发生率虽然较低， 但其预后较差，病死率高，应引起高度重视，需持续关注患者心脏损伤生物标志物和肺部影像学变化。 ❸ 既往出现过 irAE 的患者再次开启 ICIs 治疗的标准目前仍不确定。如发生 G3 及以上免疫不良反应需永久终止免疫治疗。若发生 G2 及以下的免疫不良反应， 经治疗后缓解至 ≤G1，可在 MDT 讨论（从风险和获益两个角度出发，结合初始免疫治疗 irAEs 的类型、严重程度和疗效，有无其他肿瘤替代治疗方法等）后，在密切监护和随访下恢复免疫治疗。 六、 ICls治疗疗效评估 ❶ HCC 疗效评估以影像学检测为准。对于动脉期强化不典型和/或边界模糊的 HCC 可建议使用 RECIST1 .1 作为靶病灶并测量肿瘤占位最长直径，或使用 mRECIST 作为非靶病灶的疗效评估；对于典型动脉期强化、边界清晰的 HCC，建议优先使用 mRECIST。由于存在 HCC 免疫治疗假性进展可能，可考虑将 iRECIST 作为探索性评价标准，在 mRECIST（RECIST1 .1）的基础上综合 iRECIST 评估 HCC 患者疗效。 ❷ 在 AFP 升高的肝癌患者中，应将 AFP 和/或 AFP‑L3、PIVKA‑Ⅱ作为疗效评估的指标进行动态监测（每4~8周），且如果 AFP 水平在基线时超过正常值上限，用于评价完全缓解时必须回到正常水平，同时结合影像学检查结果。 结 语 虽然免疫联合治疗显著提高了肝癌患者的生存获益， 但肝癌相关免疫联合治疗仍处于起步阶段，有关疗效预测的生物标志物和/或临床病理学特征， 免疫联合方案的选择和临床耐药性的产生等的研究仍在不断探索中， 建议肝癌患者积极参加临床研究， 以获得更好的生存获益。 [1] ChenW, ZhengR, BaadePD, et al. Cancer statistics in China 2015[J].CACancer J Clin, 2016, 66(2):115-132. DOI: 10.3322/caac.21338. [2] ParkJW, ChenM, ColomboM, et al. Global patterns of hepatocellular carcinoma management from diagnosis to death: the BRIDGE study[J]. Liver Int,2015,35(9): 2155-2166. DOI: 10.1111/liv.12818. [3] 中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗规范(2019年版) [J]. 中国实用外科杂志, 2020, 40(2): 121-138. DOI:10.19538/j.cjps.issn1005-2208.2020.02.01. [4] FinnRS, QinS, IkedaM, et al. Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma[J]. N Engl J Med, 2020, 382(20): 1894-1905. DOI: 10.1056/NEJMoa1915745. [5] FinnRS, QinS, IkedaM, et al. IMbrave150: updated overall survival (OS) data from a global, randomized, open-label phase Ⅲ study of atezolizumab (atezo)+bevacizumab (bev) versus sorafenib (sor) in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (HCC)[D]. 2021ASCO GI, abs267.
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