【原】Science后再发Nature：颠覆性碳/氮“替换”编辑喹啉成喹唑啉

CBG资讯公众号 2023-11-19 发布于江苏

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导读

最近，美国芝加哥大学Mark D. Levin课题组和默克公司科学家Alec H. Christian，合作报道了一种将杂芳烃碳原子“替换”成氮原子的新方法，实现喹啉至喹唑啉的高效分子编辑。相关研究成果发表在近期《自然》杂志上（Nature 2023, DOI: 10.1038/s41586-023-06613-4）。在该一锅反应中，氮杂芳烃通过氧化裂解重组成一个带亲电位点的“粘性”开环中间体，再和氨源加成关环，离去羧基，生成喹唑啉。这种“粘性末端（sticky end）”策略颠覆了现有的原子插入-消除策略，可以避免逐步骨骼编辑策略中常见的骨架旋转和取代基扰动等缺陷。反应可以高效地将多种喹啉化合物一锅转化成喹唑啉化合物，包括近年FDA批准的新药belumosudil。

背景介绍（Fig. 1）：

单原子替换会对分子产生巨大影响，因为对功能表达至关重要的分子性质，例如氢键、极性、代谢稳定性、靶向特异性和溶解度，都可以通过单原子替换得到极大调节。在所有可能的单原子替换中，芳香环上碳原子与氮原子间的替换，在药物化学中具有重要价值，因为这种替换能有效调整相关理化性质。如Fig. 1a所示的四种FDA批准药物，其芳环中一个或多个碳原子被氮原子替换，可以显著提高成药性，体现了“必要氮原子”概念。

显然，如果能直接用单个氮原子替换母体骨架中碳原子，将对分子优化产生重要影响。将这种骨架编辑策略应用于芳香杂环虽然意义重大，但存在极大挑战性。目前的构效关系研究中，常常需要通过迭代的、艰苦的重新合成来往候选药物中引入必要氮原子。此外，需要引入的氮原子越多，相关化合物的合成也越难。虽然合成化学界一直在努力扩展骨架编辑转换工具箱，但涉及芳环和芳杂环骨架的直接“衍变”仍然很少。Fig. 1b中展示了两种潜在的碳/氮替换策略：1）先消除一个碳原子生成小环中间体，然后插入氮原子；2）先往芳环中插入氮原子然后消除碳原子。但是，这两种策略都存在关键缺陷（Fig. 1b），例如：1）插入的氮原子不像离去的碳原子那样具有同样选择性，会导致骨架旋转；2）许多插入-消除策略会往初始骨架引入除氮原子外的额外原子或基团，从而影响氮效应的发挥。

（Fig. 1，来源：Nature）

美国芝加哥大学Mark D. Levin课题组和默克公司期望设计出一种独特的碳/氮替换策略——能让插入和消除的原子在同位置发生，从而解决位点选择性问题。这种直接途径需要碳原子作为一个不稳定的离去基团被活化，同时活性中间体具有必要亲电性质，以便于和插入氮原子结合。如果选择的亲电官能团合适，也可避免引入残余官能团。该团队曾在2022年报道了一种温和的高选择性光促骨架跃迁反应，可以将喹啉氮氧化物重排成3,1-benzoxazepine中间体，再经酸解生成吲哚化合物（图1, Science, 2022, 376, 527–532）。作者认为此反应所得3,1-benzoxazepine中间体可以经原位氧化裂解生成含两个羰基的“粘性末端”中间体3，然后其作为氮源的氨进攻亚胺酸酐片段上活化的亚胺碳，被切除的碳原子则包含在可作为离去基团的羧酸亚基（5）中离去（Fig. 1d）。基于此设想，该团队最近成功实现喹啉（quinoline）至喹唑啉（quinazoline）的高效分子编辑。从概念角度来看，这种策略让人联想起限制酶介导的连接过程，化学的“粘性末端”同样可以使活化环重新闭合。

（图1，来源：Science, 2022, 376, 527–532）

反应可行性和底物拓展及应用研究（Fig. 2、3）：

（图2 in SI，来源：Nature）

作者首先以2-苯基喹啉-1-氧化物为模板底物开展反应可行性研究。通过探索多种氧化裂解条件，发现臭氧裂解能达到高产率。由于亚胺酸酐水解问题很难解决，且为了实现一锅操作，作者探索在臭氧裂解前加入氨亲核试剂-氨基甲酸铵。在这些探索中，作者发现Dussault组改进的吡啶介导臭氧裂解条件最适合（Org. Lett. 2012, 14, 2242–2245），可以通过催化分解羰基氧化物中间体避免臭氧化物生成。最终发展出如图2 in SI所示的一锅方案：喹啉氮氧化物先在390 nm LED照射下转化成3,1-benzoxazepine中间体，然后加入氨基甲酸铵和吡啶，再置于-78℃下进行臭氧裂解，最后置于90℃中加热发生缩合反应，以68%的一锅产率得到喹唑啉2a（Fig 2a）。该方案也可和喹啉的N-氧化操作合并，以55%的一锅产率得到2a（Fig 2a）。

基于发展出的一锅反应条件，作者拓展了多种喹啉底物，都能转化成对应的喹唑啉化合物2（Fig. 2）。所拓展的底物包括：1）C2位不带取代基或带多种取代基的喹啉（2a-2h），包括苯基、呋喃基、噻吩基、酯基、烷基等；2,2'-联喹啉的双氮氧化物1a，也能转化成2,2'-喹唑啉2h；2）C3位（反应中消除）带烷基、苯基、呋喃基、酯基、酮羰基、氰基、氯、苯磺酰基、甲氧基、phth等的喹啉（1b-1p），也能转化成2a或2k；3）可以和C-H官能团化联合，得到碘代喹唑啉2r；4）C4位带二氧六环、三氟甲基、酯基等基团的喹啉，和苯环上带氨基、甲氧基、卤素等基团的喹啉（2s-2z, 2aa-2ac）。C2和C3位带环的喹啉化合物1r，可以转化成环裂解产物2ad。作者认为该反应不兼容以下喹啉化合物：含易氧化官能团（例如烯基）喹啉、生成不耐受臭氧裂解条件中间体的喹啉（例如会生成酰氯的4-氯喹啉）、生成难发生缩合中间体的喹啉（例如会生成酰胺的4-氨基喹啉）。

（Fig. 2，来源：Nature）

作者进一步研究了该反应的应用价值（Fig. 3）。如Fig. 3a所示，以2-氯喹啉和3-羟基苯磺酸为起始原料，以碳/氮替换为关键反应，可以实现ROCK2抑制剂belumosudil（2021年FDA批准）的6步克级规模合成。该反应也兼容多种[1,n]-萘啶化合物，可以选择性生成2af-2ak（Fig. 3b）。TACR3抑制剂talnetant、DHODH抑制剂brequinar，也可以通过该方法，转化成喹唑啉化合物2al、2am（Fig. 3c）。

此外，如Fig. 3d所示，为了避免使用臭氧裂解条件，作者将Parasram和Leonori等人近期报道的光激发硝基苯裂解烯烃条件应用于该反应（Nature 2022, 610, 81–86; J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 15437–15442），发现也能实现该反应的一锅进行，得到2a、2c、2d三个喹唑啉产物。作者认为这是一种良好的替代方法。

（Fig. 3，来源：Nature）

反应机理研究（Fig. 4）：

最后，作者研究该反应可行性反应机理。在Fig. 4a中，作者制备了¹³C标记喹啉氮氧化物1u，并用碳谱得出其碳谱位移变化途径,证实生成了3,1-benzoxazepine中间体9、“粘性末端”中间体3a、热解离去的甲酸铵盐5a和甲酰胺5b。如果氧化裂解步不加入吡啶，会得到二级臭氧化物11。已知中间体3易水解成2-氨基苯甲醛化合物10，因此作者开展了如Fig. 4b所示控制实验。往10a或10b中加入氨基甲酸铵和吡啶后，补加甲酸或甲酰胺，但反应效果都会比经中间体3的反应差。总之，这些实验证明中间体3起着“粘性末端”作用，不仅可以活化C3作为羧酸离去基，还可以活化C2作为亚胺酸酐取代基从而促进和氨的缩合。