AL型淀粉样变抗浆细胞治疗——CD38单克隆抗体

本文介绍AL型淀粉样变抗细胞治疗药物中针对单克隆异常增生的骨髓浆细胞（bone marrow plasma cells，BMPCs）表面CD38抗原的单克隆抗体。

一、上市药物介绍

目前，已经批准上市的针对BMPCs细胞表面CD38抗原的单克隆抗体有2款[1-3]。

1. 达雷妥尤单抗（daratumumab，DARA）：是全球首个针对 CD38抗原的完全人源化 IgG1‐κ单克隆抗体。

2015年11月，美国FDA批准达雷妥尤单抗注射液（静脉注射IV，英文商品名为Darzalex®，美国强生Johnson & Johnson旗下杨森公司Janssen）上市用于治疗MM患者。

2019年7月，我国NMPA批准达雷妥尤单抗注射液（IV，中文商品名为兆珂®）上市用于治疗MM患者。

2020年5月，美国FDA批准达雷妥尤单抗注射液（皮下注射SC，daratumumab and hyaluronidase-fihj，达雷妥尤单抗-透明质酸，英文商品名为Darzalex Faspro，由DARA和重组人透明质酸酶PH20——rHuPH20组成的固定剂量复方，1800mg/支，可在3~5分钟内给药）上市用于治疗MM患者。

2021年1月，美国FDA批准达雷妥尤单抗注射液（SC）联合硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松（D-VCd方案），用于治疗新诊断的AL型淀粉样变患者。

2021年10月，我国NMPA批准达雷妥尤单抗注射液（SC，中文商品名为兆珂速®）上市，联合VCd（D-VCd）方案用于治疗新诊断AL型淀粉样变患者。

2023年5月，达雷妥尤单抗注射液（SC）正式获得我国NMPA批准，用于MM患者全线治疗。

综上，达雷妥尤单抗静脉注射液（IV）在我国批准用于治疗MM患者，皮下注射液（SC）在我国批准用于治疗MM或新诊断的AL型淀粉样变患者。

2. 艾沙妥昔单抗（isatuximab）：是针对CD38的人鼠嵌合的IgG1‐κ单克隆抗体。

2020年3月，美国FDA批准艾沙妥昔单抗（英文商品名为Sarclisa®，法国赛诺菲公司Sanofi）上市，联合泊马度胺 地塞米松（IPD）方案治疗已经接受≥2种治疗（包括来那度胺和PIs）的MM患者。

目前艾沙妥昔单抗尚未在国内上市。

目前尚无在AL型淀粉样变患者中应用艾沙妥昔单抗的研究报道。

二、作用机制

DARA作为全球首个上市的免疫靶向CD38单抗，具有独特的双重作用机制，既能直接杀死异常增生的BMPCs，又能激活免疫，让MM和AL型淀粉样变患者获得持久深度的缓解[1-3]。

1. DARA直接与异常增生的BMPCs表面的CD38结合，通过Fc介导的交联作用（Fc-mediated cross-linking）导致浆细胞凋亡，通过补体依赖的细胞毒作用（complement-dependent cytotoxicity，CDC）、抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）及抗体依赖的细胞吞噬作用（antibody-dependent phagocytosis，ADCP）导致免疫介导的肿瘤细胞溶解。

2. 通过调节免疫微环境，DARA可影响CD38酶活性，消除CD38 免疫抑制细胞如调节性T细胞、调节性B细胞以及髓源性抑制细胞等，激活CD8 细胞毒性T细胞和CD4 辅助T细胞，改变T细胞比例，持续促进BMPCs死亡。

三、临床研究

2016年，Sher等人首次报道了2例严重AL型淀粉样变患者应用DARA治疗的安全性和有效性[4]。

2017年，Kaufman等人[5]回顾性分析了单中心25例接受多个方案治疗出现血液学进展和器官受累进展的AL型淀粉样变患者，接受DARA治疗后显示快速和深度的血液学缓解（haematologic response，HR）。

2019年，Abeykoon等人[6]首次报道了44例既往接受多种方案治疗的AL型淀粉样变患者应用DARA单药或联合治疗的高效性和安全性。

之后，DARA在AL型淀粉样变患者中应用的临床研究报道逐渐增多，涉及治疗方案包括DARA单药、DARA 地塞米松（DD）方案、DARA 来那度胺（DR或DL）方案、DARA 硼替佐米 地塞米松（Dara-VD）方案及DARA 来那度胺 地塞米松（Dara-RD）方案。

荟萃分析结果也证实了DARA单药或联合用药治疗AL型淀粉样变患者的有效性及安全性[7-8]。

国内最早由华中科技大学同济医学院附属协和医院和北京协和医院血液科医生于2019年报道了2例复发/难治AL型淀粉样变患者应用DARA联合来那度胺治疗取得良好疗效[9]。之后也有小样本的多中心（21例）[10]或单中心（20例）[11]临床研究结果报道。

2021年7月，一项前瞻性、全球多中心（包括北美、南美、欧洲、中东和亚太地区的22个国家共109个中心）、3期临床研究——ANDROMEDA（在天文学上这个名词指的是仙女座，现代88个星座之一，也是希腊神话的人物之一）研究[12]结果在《新英格兰医学杂志（the New England Journal of Medicine）》上发表。

该研究于2018年5月3日至2019年8月15日期间随机了388例新诊断的AL型淀粉样变患者（DARA组195例，对照组193例），心脏受累占71.4%，主要是欧洲修订版的Mayo 2004分期系统的Ⅰ期（90例，占23%）、Ⅱ期（156例，占40%）和Ⅲa期（134例，占35%），Ⅲb期仅8例（占2%），在CyBorD方案（或称VCd方案）基础上联合DARA（Dara-CyBorD方案或D-VCd方案）皮下注射，每4周（28天）一个疗程，第1~2疗程每周1次，第3~6疗程每2周1次，之后每4周1次，直到疾病进展，或开始后续治疗，或最大24疗程。到主要分析临床数据截点（2020年2月14日）——6个月时关键分析（landmark analysis）点，DARA组中位治疗周期为9.6个月，安慰机组为5.3月，中位随访11.4个月。

结果发现，DARA治疗组患者的血液学完全缓解（complete remission，CR）发生率明显高于对照组（53%比18%，相对风险比为2.9，95%可信区间为2.1~4.1，P<0.001），非常好的部分缓解（very good partial remission，VGPR）或以上反应的发生率（78%比49%）及严格意义的完全缓解（stringent complete remission，sCR）的发生率（受累游离轻链≤20mg/L的比例：70%比20%，游离轻链差值<10mg/L的比例：63%比30%）DARA治疗组均明显高于对照组；6个月时心脏缓解率（42%比22%）和肾脏缓解率（53%比24%）DARA治疗组也明显高于对照组，DARA治疗组的主要器官或血液学无进展生存也明显优于对照组（风险比0.58，95%可信区间0.36~0.93，P=0.02）。

总之，在目前的标准治疗基础上，联合DARA可以显著提高新诊断的AL型淀粉样变患者HR的发生率及深度，提高OR的发生率。而且，DARA治疗起效迅速，发生HR中位时间为1周。

此外，ANDROMEDA研究中健康相关生活质量（health-related quality of life, HRQoL）分析[13]，按照心脏分期的亚组分析[14]及亚洲地区患者（60例）的亚组分析[15]均显示DARA治疗的显著获益。

基于ANDROMEDA研究的结果，美国FDA批准DARA联合CyBorD（D-VCd）方案治疗新诊断的AL型淀粉样变患者。无法耐受DARA联合CyBorD方案的患者，也可以使用DARA单药或DARA 地塞米松（DD）方案或DARA 硼替佐米 地塞米松（DVD）方案。

由于ANDROMEDA研究的入选标准中排除了严重心脏疾病患者，包括筛选时NT-proBNP>8500ng/L，收缩压<90mmHg（1mmHg=0.133kPa）和NYHA心功能分级ⅢB期或Ⅳ期患者，因此，DARA说明书中提示，DARA CyBorD方案不适用于NYHA心功能分级ⅢB期或Ⅳ期心脏疾病或欧洲修订的Mayo 2004预后分期系统中ⅢB期（NT-proBNP>8500ng/L）的患者。

但是，新近也有小样本研究显示，欧洲修订的Mayo 2004预后分期系统中ⅢB期患者应用DARA为基础的前线治疗（方案包括Dara-VD方案或Dara-VCD方案），也可以取得快速和深度的HR和OR，而且安全性良好，OS优于以硼替佐米为基础（不含DARA）的治疗方案[16-18]。

四、给药方案建议

1. 首次使用DARA的患者治疗前应给予抗组胺药、退热剂和糖皮质激素等药物，以减少输血相关反应的发生率及严重程度。

2. DARA可与红细胞表面CD38结合，干扰输血相容性检测，因此，在开始使用DARA前需要对患者进行血型鉴定和抗体筛查。

3. DARA治疗患者的感染风险增加，建议常规使用相应的抗病毒药物预防带状疱疹病毒感染，对于乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）血清学呈阳性的患者，建议预防性使用抑制病毒复制的药物，并在治疗期间以及治疗结束后至少6个月内监测HBV滴度及肝功能。

参考文献

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3.Palladini G, Milani P, Malavasi F, et al. Daratumumab in the treatment of light-chain (AL) amyloidosis [J]. Cells, 2021, 10 (3): 545.

4. Sher T, Fenton B, Akhtar A, et al. First report of safety and efficacy of daratumumab in 2 cases of advanced immunoglobulin light chain amyloidosis [J]. Blood, 2016, 128 (15): 1987-1989.

5.Kaufman GP, Schrier SL, Lafayette RA, et al. Daratumumab yields rapid and deep hematologic responses in patients with heavily pretreated AL amyloidosis [J]. Blood, 2017, 130 (7): 900-902.

6.Abeykoon JP, Zanwar S, Dispenzieri A, et al. Daratumumab-based therapy in patients with heavily-pretreated AL amyloidosis [J]. Leukemia, 2019, 33 (2): 531-536.

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