【原】三叉神经痛见光会更痛？中南大学湘雅三院周浩宬团队揭示大鼠皮质-伏隔通路介导的光敏感的三叉神经痛机制

脑声常谈 2023-11-22 发布于上海

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暴露于明亮的刺激可能会带来不适甚至疼痛，特别是对于患有慢性口面部疼痛综合征的患者。这种对光刺激的过度激活敏感性背后的潜在神经回路可能来源于视网膜、三叉神经通路、脑干到丘脑），然而，皮层对光敏感性的调节机制仍非常未知。

2023年11月，中南大学湘雅第三医院及疼痛医学研究所的周浩宬团队在Progress in Neurobiology杂志发表题为《Photic sensitization is mediated by cortico-accumbens pathway in rats with trigeminal neuropathic pain 》的文章，研究发现大鼠在建立眶下神经（ION-CCI）慢性收缩损伤模型后，对正常光照产生了超敏反应，该模型可以通过阻断光刺激的暴露来减弱。此外，这种光敏感损伤的行为表型与前扣带皮层（ACC）c-fos阳性神经元的过表达、前扣带神经元兴奋性的增强及其伏隔核间的兴奋性突触传递有关。ACC-NAC通路的光遗传学和化学遗传性沉默通过减少ION-CCI动物的自发性疼痛样发作，改善了三叉神经对光刺激的敏感性。因此，作者的数据提供了ACC及其对NAC的投射在光感觉双向调节中的新作用，这可能有助于理解三叉神经性疼痛状态下的光异位痛。

神经性口面疼痛的光敏化

为了诱发眶面部神经性疼痛，作者在眶下神经远端单侧进行了慢性收缩损伤。三叉神经分支损伤后，动物对ION区域的感觉刺激表现出过敏反应，表现为机械性和冷性异常痛。除了诱发的异位痛外，作者发现神经性病变诱发了自发性疼痛样行为，这可以通过增加孤立的梳理行为来证明。为了研究光照刺激对三叉神经痛疼痛的影响，作者接下来比较了ION-CCI模型中不同光照或无光照条件下的自发疼痛样行为。有趣的是，作者发现，与在正常光室相比，自发的疼痛样行为表型在没有光输入的情况下显著减轻，在没有光输入的情况下，暗室的孤立梳理运动减少。

自发梳理行为实验方法：

将动物放置在一个光强可调的房间中。在测试之前，动物习惯于在一个塑料盒子（30厘米×25厘米×25厘米）中至少10 min。孤立的梳理行为是一个既没有在身体梳理之前也没有在身体梳理之后的序列（即，爪子、舌头和门牙与面部或前爪以外的身体区域接触的运动模式）。用一个高速摄像机记录抓挠或梳理运动的频率。

三叉神经痛增加了ACC神经元的兴奋性

鉴于ACC在疼痛处理中的中心作用，作者推测ACC可能参与了神经性口面疼痛条件下的光敏感性的发展。

作者通过体外记录检测了三叉神经神经病变是否改变了ACC神经元的电生理特征。与假手术组相比，慢性口面部疼痛显著增加了ION-CCI大鼠ACC锥体神经元的兴奋性。除了神经元活动外，作者发现在ION-CCI模型中，兴奋性突触传递增强，这可以通过三叉神经性疼痛大鼠中sEPSCs的振幅增加来证明。然而，作者并没有发现关于诱发的兴奋性突触传递的显著变化。

抑制ACC对NAC回路可以减弱对光刺激的敏感性

接下来，作者决定研究ACC-NAC通路在三叉神经性神经痛引起的光敏感方式中的作用。为了操纵神经活动，作者将表达光激活ION通道的光遗传学病毒载体（rAAV-CAMKIINpHR-EYFP-WPRE-hGH）单侧注射到ACC中，然后植入光纤。当ION-CCI大鼠被放置在一个明亮的腔室中时，通过对ACC的光遗传抑制，自发的疼痛样行为显著降低。ACC的化学失活可以缓解颅内注射氯氮平代谢物氯氮平（雷酸盐）后持续的面部疼痛，这可以通过减少孤立梳理的发作和持续时间来证明。

ACC→NAC回路的激活可恢复ION-CCI大鼠的光敏表型

为了检测过度激活是否有助于增强神经性疼痛状态下的光敏，作者选择性地激活表达ChR2的大鼠的ACC。因此，黑暗环境提供的镇痛作用被ACC的光遗传和趋化激活所消除。畏光症的一个显著特征是它对光照刺激的厌恶反应。因此，作者决定用条件位置厌恶（CPA）试验来评估光诱导疼痛的情感成分。

小鼠条件性位置厌恶实验用于研究小鼠对某个位置的厌恶程度。该实验通常分为两个阶段：训练阶段和测试阶段。在训练阶段，小鼠被放置在一个特定的位置，并且与某种不愉快的刺激（例如电击或恶臭）相关联。在测试阶段，小鼠被放置在两个不同的位置中，其中一个位置与训练阶段的刺激相关联，另一个位置则没有。观察小鼠选择哪个位置可以反映其对训练位置的厌恶程度。

为了进一步证实ACC-NAC通路在光敏性中的作用，作者将病毒注射到ACC后，将光纤植入NAC。接下来，作者通过在NAC中传递光刺激，选择性地光激活ACC的轴突末端。作者发现，ACC-NAC神经投射的激活显著增加了无光室中的视神经超敏性。作者的研究结果表明，在神经性口面部疼痛状态下，光敏感性的增强受到ACC及其输出的调节，皮质-伏隔通路的激活使光刺激能够过度兴奋。特别是，抑制ACC减弱了神经性口面部疼痛引起的光敏化。相反，ACC的激活消除了非光照治疗所提供的镇痛作用。因此，作者的数据可能为慢性口腔面部疼痛综合征的神经调节治疗提供了一个深刻的中枢机制。

总结

作者在三叉神经痛大鼠中证实了一种光敏行为表型。鉴于前扣带回在感觉和情感性疼痛处理中的中心作用，作者研究了前扣带回对光敏化的调节作用。作者发现，抑制前扣带回显著减轻了光照条件下的自发性疼痛样行为。相反，非光照治疗的抗伤害性感受作用被ACC的激活所逆转。此外，作者还发现从ACC到NAC的皮质伏隔通路在ION-CCI模型中对光敏化提供了双向调节。