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瘙痒是一个每个人都能联系到的话题。瘙痒的生理作用越来越受到人们的理解和重视。瘙痒的病理生理后果和疼痛一样影响生活质量。这些动态导致人们越来越深入地研究瘙痒感的机制。1941年，当关于瘙痒生理学的先前综述在杂志上发表时，瘙痒是少数神经科学家和皮肤科医生感兴趣的一个黑匣子。瘙痒现在被认为是一个复杂多彩的魔方。生物医学领域的解谜者正在仔细地将急性和慢性瘙痒分开并重新组装。正在确定新的介质。机制模糊了神经科学和免疫学结合电路的边界。测量涉及心理物理学和行为心理学。与这些方法相关的努力对瘙痒患者的护理产生了积极影响。现在有可能显著缓解慢性瘙痒，这种情况虽然不会结束瘙痒，但往往可以改善瘙痒症状。我们回顾了瘙痒领域，并提供了对瘙痒病理生理学的最新理解。瘙痒是一种疾病，而不仅仅是疾病的症状。
抓挠瘙痒可能会让人非常愉快，但慢性瘙痒是一种与疼痛一样影响生活质量的疾病。 环境、皮肤、免疫细胞和传入神经纤维之间的信号进入脊髓回路和大脑，传递瘙痒感，从而促进抓挠。 综述了瘙痒的机制和针对这种未满足需求的机会。 导言： “瘙痒是一种令人不快的感觉，会激起抓挠的欲望。”因此，皮肤病研究之父Stephen Rothman于1941年在杂志上做了最早的关于瘙痒生理学的综述。这个定义是由Samuel Hafenfeffer在1660年写的，用瘙痒（pruritus）这个相同的术语代替痒（itch）。这个定义继续定期出现在手稿的开头。为什么会出现这种强化，这是这个话题独有的，表明了围绕瘙痒的魅力。搔痒也是一件令人愉快的事（269）。诗人奥格登·纳什写道，幸福就是每一处瘙痒都有一处划痕（happiness is to have a scratch for every itch）。这种感觉可能令人不快，抓挠反应是有益的，但患有急性或慢性瘙痒的患者（影响15%的人口）却很痛苦。 罗斯曼的评论是有先见之明的。感觉到痒和疼痛的区域完全重叠，这表明了共同的神经通路。但并不能解释抓挠痒和痛苦刺激退出的不同运动反应。Thomas Lewis爵士的三重反应表现为血管扩张、红斑（flare）、水肿和“H物质”相关的瘙痒，组织胺不一定是唯一的致痒因素。与包括胆汁淤积和血液状况在内的全身过程相关的瘙痒被认为是不同于组胺的，这符合目前的理解，即临床的痒主要是由独立于组胺的介质和途径驱动。介绍了中枢抑制途径和中枢致敏的概念。 为什么我们会有痒的感觉？传统的看法是，痒的感觉和随后的抓挠的运动反应的主要作用是消除皮肤的环境伤害，特别是节肢动物。因此，痒被认为是一种保护性的感觉和对环境的反应。最近的看法是，除此之外，抓挠会破坏表皮屏障，并促进与感知损伤相关的适当的生理级联(图1)。这种级联包括神经系统和皮肤内免疫系统之间的多方向交流，可能主要针对微生物群的组成部分，这些组成部分会引起痒和疼痛(图1)。抓挠带来的快乐可以加强运动活动，进一步确保神经免疫通讯。
图1：瘙痒发作。过敏原、瘙痒原和刺激物是急性和慢性瘙痒时与皮肤接触的外源性物质。感觉这些物质的传入神经元的分支末端纤维到达表皮，即角质层屏障正下方的最上层皮肤。感觉神经元被认为是组胺能的或非组胺能的。神经活动驱动免疫细胞的募集，包括肥大细胞和CD4+T细胞等。这些细胞释放介质，激活感觉神经元上的同源受体，释放神经肽，促进瘙痒-抓挠周期。信息从外周传入传递到其背根或三叉神经节的细胞体，然后与脊髓中的二阶神经元突触。丘脑随后协助解释编码瘙痒的信息。IL、白细胞介素；脊髓丘脑束STT。 根据损伤，如接触性过敏原，或与疾病相关，如特应性皮炎或胆汁淤积，可能会发生病理生理性瘙痒。 我们的目标是提供对瘙痒的整体生理学和相关病理生理学的理解。我们关注神经元方面，因为神经系统需要有瘙痒感，以及神经系统和免疫系统之间的多向连接，这些连接影响瘙痒从皮肤传递到脊髓。这些区域是最受指示机制的客观数据支持的区域，并且可以理解的是，对小鼠中枢瘙痒电路的理解正在迅速发展。 瘙痒很少是纯粹的感觉。相反，瘙痒通常包括灼烧、刺痛和刺痛的程度。这种描述很重要，因为实验刺激和临床条件都表现出这种差异，这种差异可能与疼痛重叠。特应性皮炎（AD），瘙痒是其必要条件，通常有一定程度的疼痛，而金黄色葡萄球菌，常驻在AD皮肤中，会引起疼痛和瘙痒。我们的外周神经感觉免疫系统和中央电路能够区分瘙痒和疼痛。这一观察结果引出了一个长期存在的问题，即瘙痒是否存在特定的神经元编码。这个话题的延伸是瘙痒的感觉是否局限于皮肤，或者其他器官是否发痒。这个话题的延伸是瘙痒的感觉是否局限于皮肤，或者其他器官是否发痒。我们习惯于将疼痛与内脏器官联系起来，但越来越多的共识是，从任何上皮细胞（无论是膀胱、肠道还是呼吸系统，包括咳嗽）中去除物质的过程可能相当于瘙痒（205）。 大量的发现正在塑造我们的理解，帮助我们理解瘙痒。正在进行的研究的一个关键警告是，需要使用实验物种，以及将小鼠、犬科动物和非人类灵长类动物的研究结果转化为人类状况的挑战。动物的抓挠行为被认为与人类瘙痒有关，尽管没有客观的方法来询问非人类是否瘙痒，也没有客观的人类瘙痒测量方法。如果瘙痒取决于抓挠的能力，那么从进化的角度来看，可以认为瘙痒是与最先出现在四足动物身上的受体共同发展的（29）。然而，如果抓挠被认为是在注射通道激活剂后通过摩擦表现出来的行为反应，那么鱼可能会有瘙痒感（80）。 在临床上，瘙痒被认为是急性的或慢性的。急性瘙痒是指持续不到6周的瘙痒，而慢性瘙痒持续6周或更长时间，15%的人会经历这种瘙痒。一些研究人员认为各种动物模型是慢性瘙痒的替代品，但鉴于这些模型的简洁性，我们很难建立这种联系。在模型和人类生理学之间的转换中，信息丢失，调节了工作台和床边之间的视角，而在小鼠模型中有希望的发现（104）在临床上经常失败（28）。与此同时，对瘙痒影响的认识，以及这种感觉背后迷人的生理学，正在推动瘙痒患者的治疗成功和生活质量的提高。 词汇： A.瘙痒类型 急性瘙痒Acute itch：瘙痒持续时间不到6周。 慢性瘙痒Chronic itch：持续6周或更长时间的瘙痒（根据原因，请注意，这可能是一种慢性急性机制）。 神经源性瘙痒Neurogenic itch：由介质诱导，但没有神经损伤。由于神经源性瘙痒的介质已经确定，神经源性痒很可能属于瘙痒感觉性瘙痒。 神经性瘙痒Neuropathic itch：与受损神经元有关，如疱疹后神经痛性瘙痒或小纤维神经病。 皮源性瘙痒Pruritoceptive itch：与感觉纤维瘙痒相关的瘙痒。 精神性瘙痒Psychogenic itch：有心身或精神原因，如寄生虫病妄想。 B.选定的定义和术语 异常性疼痛Allodynia：通常由非疼痛或瘙痒刺激引起的疼痛或瘙痒。它与中枢敏化有关。 变态反应Alloknesis：通常由非促痒刺激引起的瘙痒包括瘙痒。 皮肤瘙痒Atmoknesis：皮肤暴露在空气中时发生的瘙痒，如脱衣服时。 中枢敏化Central sensitization：中枢神经系统中伤害性神经元对其正常或阈下传入输入的反应性增加。它通常与外周损伤或炎症有关，因此持续刺激伤害感受器或瘙痒感受器会导致中枢通路兴奋性增加、抑制通路活性降低以及慢性疼痛或瘙痒。 感觉异常Dysesthesia：一种异常的感觉，通常包括灼烧、瘙痒、疼痛、针扎和触摸等成分。它可以发生在皮肤的任何地方，但通常与头皮有关。 神经源性炎症Neurogenic inflammation：与外周传入神经元释放介质有关的炎症，特别是P物质（SP）或降钙素基因相关肽（CGRP），然后影响免疫系统。 敏感性皮肤Sensitive skin：一个广泛使用的术语，它挑战了客观的定义或病理生理学。它可以发生在特定诊断的情况下，包括特应性皮炎、纤维肌痛等不太明确的情况，也可以指不明原因的瘙痒、烧灼感、刺痛感或感觉障碍。 感觉神经元 瘙痒是由称为瘙痒感受器的皮肤神经纤维感觉到的。这些初级传入纤维充当触角，不断对皮肤环境进行采样，以检测和响应提示。信号沿着神经通路传播到脊髓和大脑，用于解释和响应。与瘙痒类似，疼痛刺激、热和寒冷都是由伤害感受器感知的。在人类中，所有的瘙痒感受器都可能起到伤害感受器的作用，但反过来是否成立还有待澄清。在小鼠身上有数据支持少量独特的瘙痒感纤维的概念。伤害感受器分为两类生物物理上不同的主要传入纤维，薄髓鞘的Aδ和无髓鞘的C纤维。Aδ直径为2-5µm，传导速度高达8 m/s。C纤维的平均直径为0.2–1.5µm，传导速度小于2 m/s。感觉神经不是孤立地发挥作用，而是互动环境的一部分。这种环境包括由感觉神经元本身、邻近细胞、屏障和微生物组产生的大量介质。这些介质的大小从离子到蛋白质不等，包括pH，并且可能包括局部细胞或组织张力。每个神经元群体都是异质的和多模式的，这意味着它具有不止一种检测特性，通常与特定的离子通道有关，这些离子通道检测例如热、冷、酸，以及它们是否对细胞拉伸或细胞探针的光触做出反应，是机械敏感的还是不敏感的，以及由组织炎症产生的尚未明确的环境。这些神经元是假单极的，细胞体位于背根（或三叉神经）神经节。轴突的外周分支延伸到皮肤，而中央分支与脊髓背角的一级神经元突触。这些神经元与二阶神经元相互作用，二阶神经元包括投射到丘脑臂旁核的兴奋性和抑制性回路，用于在额外的大脑区域进行处理、解释，以及由此产生的抓挠运动反应。C纤维和aδ纤维在较小程度上负责瘙痒感测。目前尚不清楚最近描述的在真皮-表皮交界处附近形成网状网络并引发疼痛感的专门神经胶质细胞是否有助于瘙痒感（1）。 瘙痒纤维占皮肤中C纤维的比例小于10%。C纤维群体的多样性早已被认识到，以多种方式表现出来，是动态的，并在小鼠和可能的人类中在出生后进化。C纤维不是严格绝对的，而是可以通过标记和功能来区分的，通常通过维恩图来说明。单细胞RNA测序已经导致了进一步的细分，但这些细分是否是静态的尚不清楚。”沉默的伤害感受器构成了人类皮肤中几乎四分之一的C纤维（246）。这些对机械不敏感但对热反应的C传入或沉默的伤害感受器在损伤情况下从生物物理上转变为机械反应纤维。C纤维之间的传统区别，尽管不是绝对的，是通过肽能和非肽能标记物。肽能标记物包括由这些纤维释放的SP和CGRP。它们还表达神经生长因子（NGF）受体、原肌球蛋白（或酪氨酸）受体激酶A（TrkA）和生长抑素（SOM）。非肽能标记物包括c-Ret神经营养因子受体以及青蒿素。一般来说，c-Ret+神经元表达异凝集素IB4，这是一种与非肽能神经元结合的凝集素。 通过将神经元信息与功能影响相结合的无偏RNA图谱分析，确定了四种非肽能（NP 1-4）瘙痒特异性类别。NP1被认为介导神经性疼痛和瘙痒。NP2和NP3也参与瘙痒感，其中NP3负责炎症性瘙痒的转导（293）。这些数据表明，化学性瘙痒、急性诱导性瘙痒和炎症介导的瘙痒之间存在神经元分离（图2）。
图2:从外围到大脑的瘙痒回路。从皮肤到脊髓的感觉神经元上的瘙痒相关G蛋白偶联受体（GPCR）和细胞因子受体分为NP1、NP2和NP3神经元。一些受体在所有NP1-3神经元中表达，而MrgprA3，一种瘙痒特异性标记物，仅存在于NP2群体中。钠尿肽Nppb作用于其受体NPR1，连接背根神经节（DRG）和脊髓神经元之间的传递。复杂的抑制性和兴奋性中间神经元活动调节将投射到大脑的信号。胃泌素释放肽（GRP）和GRP受体（GRPR）是脊髓兴奋性瘙痒回路的关键。抑制性碱性螺旋-环-螺旋5中间神经元（B5-I）和生长抑素（SOM）中间神经元具有抑制功能。B5-I中间神经元的神经元耗竭或抑制性神经递质GABA、甘氨酸或强啡肽的抑制作用丧失会导致瘙痒加剧。这种模式很可能发生在慢性瘙痒的情况下。脑能中间神经元在剧烈疼痛和瘙痒之间的门控中很重要。机械性瘙痒是通过脊髓中不同的、迄今为止尚未分类的神经元群和二阶神经元传播的。该电路不涉及兴奋性GRP，但包括抑制性神经肽NPY（神经肽Y）。小鼠的传染性瘙痒通过视交叉上核的GRPR+神经元传递。[修改自董和董（71），经爱思唯尔许可。] 瘙痒感觉神经元功能之间的另一个特别有用的鉴别器是机械敏感或机械敏感的纤维之间（151）。在人类受试者中引起瘙痒的两种原型物质是组胺和豆属植物的丘疹。这种植物及其针状物通俗地称为牛瘟，非正式地称为瘙痒粉。甚至Rothman都知道牛瘟引起的感觉与组胺无关。来自人类和小鼠初级传入的电生理记录显示，组胺作用于机械敏感C纤维的一个子集，该纤维也对热量和辣椒素有反应。相比之下，牛瘟激活了人类的机械敏感纤维。通过机械敏感或不敏感神经元携带的信号强度的可能差异可以通过各自皮肤感受野的直径来解释。皮肤感受野被定义为皮肤内被刺激激活并同时唤起动作电位的区域（132）。组胺或牛粪刺对感受野的激活似乎彼此不同，这可以通过传递不同刺激的不同和重叠的C纤维、瘙痒原本身或应用模式、牛粪刺和组胺注射来解释。 信息传输 所有初级传入都投射到脊髓的背角。肽能神经元和非肽能神经元靶向背角浅层的不同区域。肽能C-传入投射到I层和II层的外部区域，而非肽能亚群靶向II层的内部区域。脊髓内的这种分离保持了C传入的功能差异。δ伤害感受器靶向脊髓的I层和更深的V层。低阈值C机械感受器冒险进入II层的内侧腹侧部分，在那里表达蛋白激酶C（PKC）-γ的中间神经元集中。较深的背角包含对无害和伤害性刺激做出反应的宽范围动态投射神经元。将信息传递到脊髓之外的投射神经元占神经元群的2%至5%，主要投射到背外侧脑干的臂旁核。在这个小群体中，80%的人表达神经激肽1受体（NK1R），并可能与SP+/GABA中间神经元连接（46180），这是一个被认为是信息微调门的神经元群体。这种神经元回路（68283）涉及与持续疼痛和瘙痒相关的应对行为（120）。 上述中间神经元是调节传递到投射神经元的传入输入的神经元活动的守门员。形态学上，中间神经元表现出来自胰岛、中央、放射状和垂直细胞的异质性特征（4199）。读者可以参考详细讨论中间神经元形态和功能的优秀文章（317318）。生化特征在一定程度上将中间神经元简化为兴奋性中间神经元，其表达囊泡谷氨酸转运体VGLUT2（20243）和神经化学标记物，包括PKC-γ、神经降压素和生长抑素，这些标记物也用于定义兴奋性中间神经的某些亚群（228229282）。睾丸孤儿核受体4（TR4）是参与瘙痒和疼痛传递的兴奋性中间神经元回路的一部分（298）。中枢神经系统中TR4的选择性缺失导致浅背角兴奋性中间神经元的丧失。在表型上，TR4突变小鼠的机械反应增加，但对热的反应减少，对各种瘙痒原缺乏反应。这些发现支持了在脊髓中汇聚瘙痒和疼痛回路的理论。胃泌素释放肽（GRP）被认为是一种瘙痒特异性神经递质及其相应的受体GRPR，属于兴奋性中间神经元群体（271272298），至少在小鼠中可能标记瘙痒特异性回路。GRPR+中间神经元的消融影响瘙痒行为，但不影响疼痛反应，这表明疼痛和瘙痒回路之间存在区别。兴奋性中间神经元的肽能C纤维输入似乎参与TRPV1+传入神经元亚群中存在的神经递质利钠肽b（Nppb）（186）。最初，GRP被鉴定为瘙痒原激活肽能C-传入物后释放的瘙痒特异性神经肽，从而激活其在脊髓中的同源受体GRPR（271272）。Nppb和GRP在外围的相对作用引起了瘙痒研究领域的动态讨论。目前，综合概念是Nppb从外周传入中释放，并诱导GRP从脊髓中间神经元传递。根据其瘙痒特异性作用，Nppb在TRPV1+亚群中表达，该亚群也与瘙痒相关的mas相关G蛋白偶联受体家族成员MrgprA3和MrgprC11共表达（170、171）。因此，表达Nppb受体，即钠尿肽受体（Npr）的神经元是负责神经瘙痒回路的第一级脊髓神经元。总之，兴奋性瘙痒回路包括Nppb的外周释放、脊髓GRP和TR4+脊髓中间神经元的GRPR激活。与TR4+中间神经元互补，抑制性中间神经元表达转录因子Bhlhb5。碱性螺旋-环-螺旋5中间神经元（B5-I）抑制性中间神经元中Bhlhb5的缺失导致过度抓挠而不会改变疼痛反应（229）。大多数抑制性Bhlhb5中间神经元产生神经递质γ-氨基丁酸（GABA），这种神经递质在慢性瘙痒和疼痛条件下会减少（图2）。 小鼠瘙痒标记线 神经解剖学 初级感觉神经元从外围吸收信息，告知脊髓体感处理在哪里继续。一般来说，电路是空间组织的，伤害性和热敏传入进入脊髓浅部，而皮肤和本体感觉传入则以脊髓的腹侧区域为目标。在这里，注意力集中在脊髓的胚胎发育和组织上，主要与瘙痒感受原发性传入纤维和负责瘙痒传播和调节的脊髓节段有关。 脊柱解剖学的发展 脊髓是由脊椎动物的神经板产生的，神经板也产生了神经嵴细胞，大多数神经元和胶质细胞都来源于神经嵴细胞。神经板增厚并内陷，导致头尾神经管形成。头部神经管的扩张导致大脑的形成，而在更大的尾部，同样的神经管扩张形成脊髓。神经管沿着整个体轴闭合，神经嵴细胞从上皮细胞过渡到间充质细胞，迁移到胚胎的远端（159）。外周神经系统（PNS）由颅神经嵴细胞和外胚层斑块形成（30）。神经嵴细胞产生PNS的背根神经节（DRG）神经元和交感神经节。DRG神经元沿着发育中的脊髓两侧形成，支配皮肤和各种器官。剩余的神经管元件产生仅由单个细胞层组成的脊髓干（10）。这些上皮细胞分裂并成为脊髓内神经细胞和神经胶质细胞的祖细胞，随后进行细胞分化以形成脊髓的灰质和白质。 1.脊髓的层状组织 在脊髓的不同位置，沿背腹轴存在不同的神经元类型，这导致特定神经元根据其功能和生理特性的层状组织（41，99）。脊髓内神经元功能的层间分离使运动功能细胞在腹侧分离得更多，而介导感觉信息的细胞存在于背角。成人脊髓的I–X层是由细胞结构参数决定的。广泛地说，疼痛、热敏传入，即来自背根神经节的所谓C-和Aδ-纤维，支配I–II层，触敏传入进入II层内部（I）至V层，最后，本体感受传入，如Aβ和Aδ，靶向更腹侧的脊髓，包括运动神经元（MN）区。Rexed椎板区域的不同标记如下：I层的边缘层（ML）、II层的胶状质（SG）、III–V层的前核（NP）和IX层的MN（281）。各种转录因子（TF）在发育过程中定义了脊髓中神经元的细胞结构和多样性。瘙痒特异性的C-瘙痒感受器纤维代表了C-伤害感受器的一个亚群。 2.脊髓转录因子与神经元细胞发育 信号通路与同源结构域和碱性螺旋-环-螺旋（bHLH）转录因子的独特组合和相互作用（229）在脊髓发育过程中以紧密计时的方式调节神经发生并定义细胞身份（150）。在腹侧神经管同源结构域中，TF是发育过程中神经元命运图的驱动因素（150）。TFs在发育阶段的表达和存在是动态的，并且通常是短暂的，即bHLH因子ASCL1、ATOH1和NEUROG1出现在增殖的祖细胞中，但在分化过程中以及细胞有丝分裂后消失。脊髓中瘙痒感受器的谱系可能依赖于前神经神经元1，其DRG发育已被描述（175）。在脊髓中，相同的前神经谱系可能代表瘙痒特异性神经元的前体。对于瘙痒回路，bhlhb5 TF在确定瘙痒抑制中间神经元方面具有重要的发育作用（229）。转录因子PAX2和TLX3是有丝分裂后的，并保持在出生后阶段，用作神经元群体的谱系标记。最近的一份出版物表明，大多数接受瘙痒感受输入的中间神经元缺乏PAX2标记（100）。Sonic hedgehog是一种形态发生素，通过激活或抑制TF，对脊髓背腹轴的模式形成至关重要（43，97）。Notch信号维持细胞增殖，而bHLH影响细胞分化。声波刺猬的浓度梯度调节TF表达，该表达随后被骨形态发生蛋白（BMP）和WNT信号交叉调节，用于产生背侧细胞类型（79、241）。BMP和WNT在产生背侧中间神经元中起重要作用。通过分级浓度的成纤维细胞生长因子（FGF）、视黄酸（RA）和转化生长因子（TGF）-β成员GDF11的相互作用，对祖细胞和有丝分裂后细胞中同源盒（HOX）TF的表达进行调节，从而形成和定位吻束轴。关于发育过程中影响神经元图谱的发育命运和信号通路的详细讨论是可用的（45、128、187、292）。末端神经元表型由转录因子如LHX2和LHX9的表达调节，这些转录因子也促进轴突引导。瞬时表达的TF，如bHLH成员ATOH1、PTF1A和ASCL1，直接影响神经元表型最终命运的基因调控（37、236）。例如，GABA能神经元、酶和抑制性神经元回路由PTFA1调节（37）。这些抑制性神经元是发育中的脊髓中处理瘙痒信号的基础。来源于背角和腹角的神经元保留在其原始节段中，尽管随着脊髓神经元图谱的最终确定，层状结构发生了改变。 人与小鼠神经元 现在已经就伤害感受器的肽能群体对小鼠和人类神经元进行了比较（231）。考虑到瘙痒感受神经元在伤害感受器中形成一个小的子集，可以合理地认为相似性和差异可以转移到瘙痒特异性群体。小直径神经元标记TrkA以及标记大直径神经元的TrkB和TrkC的体细胞大小和神经化学特征在小鼠和人类之间相似。相反，50%的人类神经元在成年期表达TrkA+和Ret，而Ret和TrkA的表达谱在小鼠中发生发育变化。此外，人类TrkA+神经元与TRPV1共标记。也许这些双阳性神经元具有进化优势，可以在高温或炎症期间提供保护。据推测，TrkA/TRPV1神经元簇对急性和高度局部化的疼痛刺激有反应。也许这些双阳性神经元中的一小部分负责人类瘙痒的传播。人类和小鼠DRG神经元的表达谱和负责瘙痒和疼痛传播的阳性神经元数量不同。 瘙痒的电路和门控 控制瘙痒传播的电路包括浅背角内的密集神经元网络，由C和aδ纤维支配。毒性和瘙痒刺激主要在背角浅层处理，而背角深层神经元通过多突触神经支配接收伤害性和瘙痒输入。抑制性和兴奋性中间神经元之间的相互作用为脊髓输入/输出和信息的敏感性奠定了基调。中间神经元由其神经化学和神经肽能特征来定义（281），包括标记分子SOM、神经肽Y（NPY）和细小白蛋白（PV）的表达（317、318）。一般来说，中间神经元大致分化为兴奋性或抑制性亚群是根据神经化学和神经感受能特征。例如，SOM+中间神经元通过两种不同的机制刺激机械疼痛回路中的神经元：1）浅层SOM+内部神经元接受单突触Aδ和C纤维输入以处理急性机械疼痛，2）脊髓深层的第二个SOM+群体接受由中间抑制性中间神经元调节的多突触输入。它们由Aβ传入参与，Aβ传入负责非灌注机械感觉的传递。因此，SOM+中间神经元的激活直接导致自发性疼痛和机械性疼痛阈值降低（58，73）。此外，SOM+中间神经元与兴奋性介质如囊泡谷氨酸转运体3（VGluT3）和钙视网膜蛋白（CR）的表达广泛重叠，这些介质已知可放大伤害性信息传递（257）。与第二个SOM+群体的功能相反，浅背角的抑制性中间神经元对于控制对疼痛和瘙痒刺激的敏感性至关重要。位于I–III层的大约40%的中间神经元含有抑制性神经递质GABA，被定义为GABA能。在一个亚群中，GABA能神经元共表达，并且很可能共释放甘氨酸，这是另一种主要的抑制性神经递质。在脊髓的深层，GABA能中间神经元是门控理论的关键因素（183）。 由介绍的门控理论（183）解释了伤害性和非伤害性神经元输入介导的控制机制。解除这种控制会导致炎症和瘙痒和疼痛的病理条件下出现的外周和中枢敏化过程。该理论认为，非伤害性大直径神经元通过激活脊髓中的中间神经元来“关闭”大门，而中间神经元又“抑制投射神经元作为脊髓上神经系统的关键神经元连接体的激活”（41，99）。有害输入由伤害感受器传递，伤害感受器主要是肽能或非肽能、无髓鞘、慢传导的C纤维传入物和有髓鞘的aδ纤维的子集。伤害感受器的激活“打开”了大门，刺激了投射神经元，并“关闭”了抑制性中间神经元。门控理论的主要参与者是形态和神经化学上不同的抑制性中间神经元，它们释放抑制性神经递质来调节疼痛信息（41，99）。长期以来，人们一直认为，由于细胞和分子变化导致的抑制回路的丧失会导致慢性疼痛和大脑疼痛信号的放大。最近，据报道，抑制性中间神经元也可以控制瘙痒信息（58，73）。GABA是主要的神经递质之一，它控制脊髓中瘙痒和疼痛传递的感觉门控，并标志着抑制性中间神经元的数量（图2）。除GABA外，抑制性中间神经元还表达NPY、强啡肽（DYN）和甘丙肽（155、301）。DYN+中间神经元的一个子集也表达甘氨酸+和GABA+，可能通过共同释放这些神经递质来调节信号传递。然而，目前尚不清楚这些神经递质是否被不同地用于抑制瘙痒和疼痛信息。 GABA在瘙痒传播中的作用在过去几年中引起了人们的关注。简而言之，GABA通过两种不同类型的受体发出信号。GABA-A受体是存在于五聚体结构中的配体门控离子通道。它们还可以作为苯二氮卓类药物和乙醇的受体。GABA-B受体是代谢型谷氨酸受体，属于G蛋白偶联受体（GPCR）的C组家族（39，40）。关于GABA和甘氨酸在瘙痒回路中的作用的初步研究表明，甘氨酸受体拮抗剂士的宁在抑制瘙痒小鼠爪子的自发放电方面比GABA受体拮抗剂更有效（6）。另一种方法表明GABA是神经性瘙痒和炎症性慢性瘙痒小鼠模型中的主要抑制性递质。通过将前脑内侧神经节隆起（MGE）细胞移植到小鼠脊髓的细胞方法，该小组测试了GABA能控制的挽救是否影响不同的瘙痒表型。在bhlhb5突变小鼠中，GABA能细胞的MGE移植可改善神经性瘙痒（42）。当在IL-31TG小鼠中进行测试时，MGE GABA能细胞移植也成功地挽救了GABA能音调，随后减少了表型严重瘙痒（54）。 上述bhlhb5+中间神经元（B5-I）在控制瘙痒中至关重要。B5-I神经元接收来自被瘙痒反刺激（如薄荷醇和辣椒素）激活的神经元的输入，并具有相当的止痒作用。B5-I神经元抑制瘙痒特异性GRPR+中间神经元的兴奋（下文将进一步讨论），其被瘙痒原特异性电路激活。Dynorphin，一种κ阿片激动剂，标记B5-I中间神经元（139）。Dynorphin可能是阻断由化学反刺激介导的瘙痒的神经递质，而GABA可能与阻断与抓挠（机械输入）相关的瘙痒反刺激有关。就瘙痒特有的兴奋回路而言，GRP的鉴定已引起关注。最近对GRP的关注建立在Alan Cowan的工作之上，他在1983年证明了蛙皮素，一种与GRP具有紧密序列同源性的肽，在鞘内注射时会引起抓挠（96）。据报道，GRP在肽能DRG中表达，在瘙痒刺激时释放，然后通过脊髓中的GRPR进行通讯（271272）。GRP因此被鉴定为第一种参与从外周向中枢神经系统传递的瘙痒特异性神经肽。这一角色的细节受到质疑（259）。较新的研究描述了DRG神经元释放Nppb，该神经元诱导脊髓中的GRP回路以应对多种瘙痒（186）。此外，GRP+神经元可能是兴奋性中间神经元。总之，这些发现导致了从Nppb、Nppb受体（Npra）、GRP到GRPR的当前模态特异性回路。在另一项研究中，GRP阳性的中间神经元被发现在浅背角接收有害输入和门控伤害性信息。然而，GRP+中间神经元的强烈伤害性刺激募集脑啡肽能中间神经元，这反过来又导致强烈伤害性的抑制（270）。描述了一种“漏门模型”，其中GRP+中间神经元编码瘙痒，但也接受伤害性输入，因此被剧烈疼痛强烈激活，触发脑啡肽释放，进而抑制疼痛。 对外周和脊柱表达的生长抑素的功能分离的深入研究揭示了SOM在瘙痒调节中的作用（119）。结果表明，SOM+感觉神经元的光遗传学刺激足以引起瘙痒。此外，SOM与Nppb或GRP联合使用可增强瘙痒原引起的瘙痒。鞘内SOM诱导的瘙痒通过B5-I中间神经元释放DYN而减弱。这一发现表明，SOM诱导的瘙痒是通过抑制DYN+神经元和随后去抑制GRPR+神经元介导的。此外，初级传入物释放的SOM抑制疼痛，导致至少SOM调节的瘙痒形式也可能抑制疼痛，从而扩展了通过反刺激进行体感调节的概念。 神经胶质细胞相互作用 胶质瘤与慢性瘙痒有关，与炎症和神经性疼痛有关（13、286-288）。Glia，希腊语，意为胶水，由德国解剖学家鲁道夫·维尔乔发现。Virchow认为神经胶质细胞为神经元嵌入大脑提供了基质。胶质瘤作为健康和患病组织中神经系统中的重要调节剂和通讯器而受到关注。在外周，施旺细胞或神经鞘膜在神经元轴突周围产生髓鞘。施旺神经胶质细胞（SGC）表达瞬时受体电位（TRP）通道，并调节神经源性炎症、疼痛和最终瘙痒。施旺细胞表达TRPA1，TRPA1与神经炎症有关（146）。伤害感受器中TRPA1的沉默产生了机械性异常性疼痛减轻，而不影响小胶质细胞的浸润，而SGC中的TRPA1沉默导致异常性疼痛和神经炎症迹象的减少。SGC表达的TRPA1的主要机制被推测是通过CCL2的释放发生的，CCL2是巨噬细胞的化学引诱剂。SGC特异性TRPA1可能与TRPA1在瘙痒特异性神经元上分开发挥作用。需要进一步的研究来详细说明SGC对炎症和慢性瘙痒的影响（图3A）。鉴于由专门的皮肤许旺神经胶质细胞组成的网状网络的识别，这种研究可能具有特别重要的意义，这些细胞对感知有害物质至关重要（1）。
图3:胶质细胞与神经元的相互作用。A：在外周，施旺细胞被认为通过TRPA1通道和CCL2的释放来调节瘙痒。虽然TRPA1在神经元和施旺神经胶质细胞（SGC）中表达，但后者中TRPA1的沉默导致敏化和炎症迹象的减少。B：脊髓胶质细胞包括小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞。Pruriceptors，一种伤害感受器亚群，靶向内层II层（IIi）。p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号增加检测到的活化小胶质细胞（323）可能调节瘙痒感受器和胃泌素释放肽受体（GRPR）神经元（瘙痒信号二阶神经元）。GRPR和胃泌素释放肽（GRP）在脊髓神经元中的紧密结合使得能够直接相互作用。瘙痒信号传导和瘙痒信号的放大可能导致抑制性神经递质（GABA、强啡肽、甘氨酸）的减少，同时通过GRP增加兴奋活性。通过增加信号转导子和转录激活子3（STAT3）免疫标记检测到的活化星形胶质细胞（星形胶质细胞增生症）释放脂质运载蛋白2（LCN2），该蛋白在瘙痒进展和慢性瘙痒的维持中起主要作用。 小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞是中枢神经系统中的神经胶质细胞（232）。与疼痛一样，据报道，中枢神经胶质细胞的激活有助于Nc/Nga小鼠的瘙痒，这是一种在日本可用的小鼠菌株，在非无病原体的饲养条件下容易出现瘙痒（252）。星形胶质细胞增多症是一种反应性星形胶质细胞，是慢性瘙痒的一个特征。为了探讨胶质细胞对慢性瘙痒的作用，我们观察了星形胶质细胞随时间的形态学变化。与健康的非瘙痒小鼠相比，瘙痒小鼠的星形胶质细胞的特征是体积增大和异常的树状突起，这是星形胶质细胞增生的迹象。 脂蛋白（LCN）类似于其他一些神经胶质递质，如ATP，与神经元炎症和调节神经元兴奋性有关。此外，鞘内共同注射LCN2和GRP增强了GRP引发的瘙痒，表明LCN2在瘙痒进展和慢性瘙痒的维持中发挥作用（图3B）。与这些发现一致，特应性皮炎和银屑病患者的血清LCN2水平较高（290），这表明LCN2可能是一种生物标志物。 星形胶质细胞中表达的Toll样受体-4（TLR4）也与慢性瘙痒有关（172）。TLR4是负责先天免疫的TLR家族成员，在病毒或细菌感染过程中识别外源配体和病原体相关分子模式（PAMP）（173174）。在组织损伤过程中，它们还对内源性配体和危险相关信号作出反应。刘等人（172）表明，TLR4敲除（KO）小鼠在干性皮肤和接触性皮炎模型中的自发抓挠和触摸诱发抓挠减少。小鼠行为的减少也与慢性瘙痒小鼠脊髓背角中活化较少的GFAP+星形胶质细胞有关。值得注意的是，由化合物48/80和氯喹（CQ）诱导的急性瘙痒在TLR4 KO小鼠中不受影响。鞘内脂多糖对TLR4的激活确实引起了疼痛并抑制了瘙痒，但仍增强了异速反应和慢性瘙痒，并伴有星形胶质细胞增生减少。星形胶质细胞表达的TLR4可能有助于维持和致敏慢性瘙痒。 小胶质细胞构成了另一种类型的胶质细胞，在数量上超过了神经元。它们来源于骨髓前体，不断筛查环境中的危险，并与神经性疼痛的维持有关（284）。由化合物48/80触发的刮擦激活脊髓中的小胶质细胞（322）。与神经性疼痛一样，小胶质细胞的激活在几分钟内发生。通过小胶质细胞（CD11b）的共标记和p38的磷酸化检测这种划痕诱导的小胶质细胞活化。κ-阿片受体激动剂萘呋胺对抓挠的抑制导致小胶质细胞p38磷酸化减少。与疼痛不同，反应性小胶质细胞并不局限于颈脊髓的背角。瘙痒受体释放的谷氨酸或ATP可能激活小胶质细胞或瘙痒特异性神经递质，如GRP或Nppb，然后可能开启小胶质细胞的激活。此外，在神经性和神经退行性疾病中，肥大细胞对脊髓中神经胶质细胞的募集至关重要（95、108）。 瘙痒致敏 患有慢性瘙痒的患者，与患有慢性疼痛的患者类似，对轻度瘙痒刺激的反应加剧。这种现象被称为敏化。感觉障碍，希腊语中异常感觉的意思，反映了瘙痒和疼痛中发生的感知和体感变化的改变。瘙痒异常和疼痛异常是描述患者对非瘙痒/疼痛刺激（如织物）的感觉障碍的可比术语。刺激引起的加剧瘙痒和疼痛被归类为术语“瘙痒的极度疼痛”和“疼痛状况的痛觉过敏”。上述一些分子和细胞过程有助于敏化过程：失去抑制性控制，神经胶质和免疫细胞活化，感觉神经元兴奋性活性增加。在50%的神经性疼痛患者中，触摸诱发疼痛是一个令人担忧的问题（127）。目前尚不清楚触敏神经元是否对此负责，也不清楚触特异性C纤维是否在神经性疼痛中被激活并增加对触摸信息疼痛的敏感性。 变态反应被定义为对无害但动态的触觉刺激产生的瘙痒，其可能是轻度疼痛（208）或高于机械敏感性C伤害感受器的激活阈值（38）。通过触摸引起的变态反应的经典概念已经扩展到通过无害的温暖或有毒的热量引起的瘙痒敏感（12）。AD患者的另一个现象是跨模态，疼痛刺激可以增强瘙痒感（114、123）。这种形式的感觉障碍可以称为“痛症”（12）。Akiyama等人（5）询问瘙痒原是否对培养的DRG神经元的行为和神经元反应具有交叉敏感性。当注射牛肾上腺髓质8-22（BAM8-22）时，当第二次注射BAM8-22或致瘙痒的六肽SLIGRL时，该组观察到对抓挠行为的增强作用。DRG神经元并没有通过镜像行为反应来做出反应，这表明正在进行的行为效应具有不同的细胞机制（5）。相反，SLIGRL应用诱导了BAM8–22的交叉致敏，这也反映在DRG的神经元活性增加中，不仅在平均峰值反应中，而且在反应细胞数量的增加中。SLIGRL降低血清素（5-羟色胺或5-HT）引起抓挠，但不影响组胺。组胺对BAM8–22交叉致敏行为反应，但未能诱导神经元活性增加，类似于对BAM8-22观察到的作用。可以推测，SLIGRL观察到的神经元变化是对随后的瘙痒原所使用的随后的信号元件的影响。例如，DRG神经元上相应受体和/或信号转导受体（如TRPA1）的活性调节可能解释了SLIGRL引发的交叉致敏。这些发现突出了外周致敏的概念。然而，这些仅限于小鼠的急性情况（立即应用瘙痒原），这些观察结果如何转化为人类尚不清楚。 持续暴露于介质对高强直、异强直和疼痛的影响仍有待确定。在干性皮肤模型中，Akiyama等人（3）提出了慢性瘙痒是否会引起瘙痒途径敏化的问题。在该模型中，SLIGRL以及向干燥皮肤中注射5-HT会引起高动力瘙痒反应。这些行为反应也反映在瘙痒小鼠分离的DRG神经元的神经元活性增强上，这表明在干性皮肤模型中对高克尼症有外周致敏作用（3）。蛋白酶激活受体（标准杆数）-2介导的作用可能是由DRG以外的其他细胞来源引起的，因为SLIRGL-介导的瘙痒与疼痛的作用一直存在争议（3、105）。值得注意的是，其他介质和神经活性细胞因子如IL-31或NGF可能在炎症环境中影响神经元活性、受体分布以及神经纤维密度，如在AD或其他炎症条件下。例如，在人类替代模型中，皮内注射NGF对化学性瘙痒致敏的影响有限，但据报道会诱发对针刺的超敏反应（15）。对针刺的敏感性被定义为多节C纤维介导的强直性脊柱炎，而当继发于瘙痒刺激时，I型Aδ纤维通过中枢机制介导强直性脊柱炎（14）。在紫外线B诱导的炎症中，据推测，机械不敏感纤维和机械伤害感受器对刺激的反应强度更高，这意味着通过外周和中枢过程提高了活性。外周和中心致敏的类似作用被认为发生在AD患者的瘙痒病变中，以引起针刺诱发的高克尼症（14）。在接触性皮炎小鼠模型中，支配表皮浅层和传递非组胺能瘙痒的MrgprD标记的C纤维对点状刺激敏感（215）。针刺诱发的强直性脊柱炎的根本原因可能是多节C纤维的丢失和/或其剩余部分或某个子集的增敏。然而，不能排除致敏途径的中心成分，如失去从脊髓上水平的下降控制和脊髓丘脑束（STT）神经元的兴奋增强。例如，STT神经元对来自瘙痒感觉传入的“正常”输入的反应更强烈（12），这导致异熟或高熟（12、151）。在患者中观察到的与疼痛相关的感觉障碍独立于辣椒素敏感的C纤维、节段受限的C纤维以及有髓鞘纤维调节的发现表明，存在复杂的相互作用和突触连接，这在经历瘙痒的感觉障碍中可能类似。另一个与慢性瘙痒致敏有关的观察结果是，无害的热刺激会影响血清素介导的瘙痒，但不会影响组胺能瘙痒（14）。一般来说，慢性瘙痒患者对组胺能瘙痒的致敏作用似乎有限，但对牛瘟诱导的瘙痒反应增加。此外，毒辣和其他致痛刺激，即乙酰胆碱和缓激肽，在慢性病患者中引起瘙痒而不是疼痛（114、123），这表明瘙痒不会发生快速反应。 脑子发痒 大脑代表了对瘙痒进行体感处理的最后一站。在急性或致敏条件下对瘙痒进行脊髓编码后，信号通过投射神经元传递，可能是连接STT的NK1R+神经元。臂旁核（PBN）是下一个棘上瘙痒处理站，它分支到不同的大脑区域。通过功能性磁共振成像检测到，人脑中大多数激活区域是初级和次级体感皮层（S1-S2）。在慢性瘙痒患者中，当每组接受组胺治疗时，与健康对照组相比，扣带和前额叶皮层的活动更为活跃。大脑高级区域的下降控制调节脊髓的反应（6）。来自中缝大核（NRM）的血清素能神经元已被证明与GRPR+神经元直接连接并增强瘙痒。蓝斑中的去甲肾上腺素能神经元调节脊髓中抑制性中间神经元活动。中脑导水管周围灰质（PAG）在抓挠过程中被激活，被认为是抑制瘙痒的大脑区域。PAG中的速激肽-1（Tac1）标记神经元促进瘙痒，因为它们的消融显著消除了急性和慢性模型中的瘙痒行为。Tac1+神经元的直接激活导致小鼠的瘙痒行为（92）。这种来自Tac1+PAG神经元的下降通路与血清素能控制无关。 搔痒的快感是在中脑奖励中心处理的。腹侧被盖区（VTA）的GABA能和多巴胺能（DA）神经元参与瘙痒的中枢处理。一般来说，DA神经元是动机和奖励系统中的关键神经元元件（66b），而GABA神经元被认为会驱动厌恶并破坏奖励过程（277）。VTA GABA神经元在急性瘙痒中被激活，并在防止抓挠时表现出增强的激活，这表明其在处理瘙痒感中令人厌恶和不愉快的成分方面具有功能。有趣的是，VTA中的DA神经元在时间上被延迟激活，这种激活与受试动物的抓挠行为有关。这些数据支持了中脑VTA-DA神经元可能转移抓痒的中枢快感成分的概念。VTA中的慢性瘙痒过程被证明是通过DA和GABA能神经元发生的，这表明中脑区域具有控制急性和慢性瘙痒的一般功能。大脑中的另一个中心负责整合瘙痒的情感成分。如疼痛（325）所示，杏仁核将焦虑和压力情绪与慢性瘙痒联系起来（242）。尽管两种感觉模式都集中在共同的中心区域，但疼痛和瘙痒是可以辨别的。区分瘙痒和疼痛的中心通路和回路在解剖学上重叠，区分这些感觉的机制仍有待确定。如第十七节所述，传染性瘙痒通过小鼠视交叉上核（SCN）中的GRP-GRPR轴传递的中枢机制。 g-蛋白偶联受体 7-跨膜受体或GPCR与外围出现的瘙痒密切相关。当同源受体在神经元上表达时，它们的配体是瘙痒的直接介质，当受体在非神经元细胞上表达时是间接介质。列出与瘙痒相关的GPCR的大量表格已经公布，但支持任何特定GPCR在任何急性或慢性临床瘙痒中的重要性的数据非常有限。讨论了与人类瘙痒最密切相关的GPCR，包括Mas相关G蛋白偶联受体（Mrgpr）家族的成员。 外周瘙痒可分为两大类：组胺依赖性瘙痒和组胺非依赖性瘙痒。与组胺相关的临床瘙痒现在被认为主要局限于一些荨麻疹和药物反应患者，组胺在AD和其他疾病中的作用较小。这种局限性解释了抗组胺药在瘙痒中相对无效的原因。因此，组胺非依赖性瘙痒是周围瘙痒的主要驱动因素。这种理解的基础是建立在一些观察的基础上的。这些观察结果包括识别对牛瘟有反应但对组胺没有反应的机械敏感性C纤维（132），牛瘟的活性成分刺激Mrgprs，以及引起人类瘙痒和小鼠抓挠的其他物质刺激与组胺受体无关的特异性GPCR。 A.Mrgprs蛋白 Mrprs在不依赖组胺的瘙痒方面已经崭露头角。这种突出表现在许多方面，并为这里的讨论提供了基础。首先，Mrgprs对各种瘙痒原有反应，并对这些联系进行了检查（图4）。其次，Mrgprs的表达主要局限于与瘙痒有关的感觉神经元以及长期与瘙痒和过敏有关的肥大细胞，也进行了讨论。神经元和肥大细胞非常接近，被认为在上皮细胞中直接相互作用，其中神经免疫相互作用突出，神经源性炎症扎根。
图4:小鼠和人类的Mrgpr基因位点和受体配体。所有Mrgpr基因都位于小鼠的7号染色体和人类的11号染色体上。虽然仍被认为是孤儿受体，但已知激活特定小鼠和人类Mrgprs的物质已被指出。注意，一些激活单个人类受体的物质与一个以上的小鼠Mrgpr相互作用。类似地，一些激活单个小鼠Mrgpr的物质与一个以上的人类受体相互作用。 Mrprs由一个孤儿GPCR家族组成，该家族于本世纪初由Xingzhong Dong（72岁）领导的一个学术小组和Paola Lembo和Sultan Ahmad领导的阿斯利康（163岁）组成，Xingzhog Dong是加州理工学院（Caltech）的博士后，David Anderson现在在约翰斯·霍普金斯大学（Johns Hopkins）担任博士后。各组将受体称为Mrgprs和感觉神经元特异性受体。小鼠中约50 Mrgprs的编码最初表明，只有嗅觉受体数量更多。考虑到主要局限于感觉神经元和肥大细胞的组织分布的额外组合，以及在四足动物中出现的Mrgprs，人们认识到了在感知中的潜在作用。现在人们已经认识到，由于反转录转座子插入，小鼠体内大量的Mrgpr基因是个例外，因为其他啮齿动物的基因更少，而人类有八个。根据序列同源性将Mrgprs划分为子类。小鼠有A、B和C亚类，大致对应于人类X1-4，而这两个物种都有D、E、F和G（图4）。具有讽刺意味的是，被认为擅长抓挠的犬科动物被发现只有一个与X2同源的Mrgpr。这些令人困惑的观察结果提出了一种可能性，即虽然大多数GPCR都是由少量配体激活的，但Mrgprs可能是广泛的传感器，事实证明是这样。 2009年首次提出了Mrgprs在瘙痒中的作用，当时发现CQ在依赖MrgprA3的小鼠中诱导抓挠，并且CQ也可以激活人类MRGPRX1。前一年，Reddy、Lerner及其同事（224）分离出了mucunain，这是一种半胱氨酸蛋白酶，是牛瘟的活性成分。虽然我们发现mucunain，以及随后与瘙痒和炎症相关的内源性半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶S，可以激活蛋白酶激活的受体，但进一步的研究表明，这些蛋白酶靶向Mrgprs（222、224）。蛋白酶可以通过激活Mrgpr引起瘙痒这一令人惊讶的发现为进一步的研究提供了信息，这将解释涉及SP的小鼠和人类研究之间长期存在的差异。具体而言，SP与瘙痒、疼痛和神经源性炎症有关。一系列出版物揭示了SP的外周作用是通过Mrgprs介导的，这打破了NK1是SP主要受体的传统观点。NK1拮抗剂于20世纪90年代开发，被发现在瘙痒和炎症的小鼠模型中有效，但在人类炎症的治疗中失败。非对照研究的初步结果表明，口服NK1拮抗剂aprepitant可能有助于治疗慢性瘙痒。这些结果无法在对照研究中得到证实（285）。局部应用阿普雷平也对瘙痒无效（296）。此外，NK1突变小鼠在注射SP（28）时仍会抓挠。相反，Mrgpr簇Δ−/−小鼠没有抓挠，它们缺乏12 Mrgprs，但保留了肥大细胞SP反应性MrgprB2。SP诱发的抓挠被发现依赖于神经表达的鼠MrgrpA1，而SP激活人MRGPRX2（27），这一发现最近被扩展到疼痛（98）。对小鼠和人类之间相互矛盾的发现的解释很简单：NK1拮抗剂也能拮抗小鼠Mrgprs，但对人类Mrgprs没有影响。这些观察结果使Mrgprs成为治疗瘙痒的有趣治疗靶点。 由于相对于人类，小鼠中的Mrgprs更多，因此配体特异性的映射预计不会是一对一的，事实并非如此（图4）。几种瘙痒介质以及与过敏、假过敏和炎症有关的物质只激活单个人类Mrgpr，但其中一些物质激活不止一个小鼠Mrgpr。现在已经发生了将一种特定的内源性物质与病理性瘙痒联系起来的情况。胆汁酸激活人MRGPRX4（182），并可解释胆汁淤积性瘙痒。小鼠或犬科动物都不容易发生胆汁淤积性瘙痒，这与这些其他物种缺乏功能同源的受体是一致的。认为仅限于人类的慢性肾脏疾病的瘙痒也可能是由内源性配体激活Mrgpr引起的，这并不是什么猜测。因此，人类中的三种受体，MRGPRX1、MRGPRX2和MRGPRX4，被认为履行了Mrgprs的A、B和C亚类的作用，而β-丙氨酸在这两个物种中都激活了MrgprD。 关于细胞表达，在人类中，MRGPRX1和MRGPRX4仅在感觉神经上表达。MRGPRX2在肥大细胞上表达，但也已在DRG神经元上鉴定（226、311）。虽然基于静息神经元的RNAseq，MRGPRX2在神经元中不容易被识别，但在神经源性炎症过程中没有考虑表达，这是细胞间和介质串扰背景下的一个关键知识缺陷。关于在小鼠中的表达，MrgprB2仅限于肥大细胞，并且被认为通常与人MRGPRX2同源。Mrgprs A1、A3和C11仅限于感觉神经。虽然MrgprA1仅在发育过程中高表达，但成年小鼠中的低表达水平保留了功能，因为小鼠对胆红素有反应。 配体-受体相互作用的亲和力是至关重要的。因此SP激活MrgprB2、MrgprA1和MRGPRX2（图4和和5）.5）。MrgprB2仍然存在于Mrgpr簇Δ−/−中，但SP不会引起这些小鼠的抓挠。因此，在小鼠中，SP通过激活感觉神经上的MrgprA1而不是激活MrgprB2来引起瘙痒。在人类中，如果MRGPRX2只在肥大细胞上，那么SP通过刺激肥大细胞引起瘙痒。在这种情况下，小鼠受体MrgprA1和MrgprB2与人MRGPRX2具有功能同源性。如图4所示，这一概念与单个人类受体与多只小鼠Mrgprs共享功能一致。以下意见进一步支持了这一概念。SLIGRL，来源于PAR-2的六肽，但刺激小鼠感觉神经上的MrgprC11以引起瘙痒，也激活MRGPRX2，而强效的瘙痒诱导剂化合物48/80激活肥大细胞和神经元上表达的Mrprs。回到Mrgprs的半胱氨酸蛋白酶激活，而组织蛋白酶S激活MrgprC11和MRGPRX2，与过敏和炎症相关但不与瘙痒相关的尘螨半胱氨酸蛋白酶Der p1激活Mrgpr C11和MRGPRX1，而cowhage激活人MRGPRX1和MRGPRF2。最后，与红人综合征有关的万古霉素和与特应性皮炎相关的葡萄球菌德尔塔毒素，从而激活MRGPRX2（213）。
图5:用于瘙痒传导的感觉神经元受体和信号分子。感觉传入表达多种受体，提供冗余以确保急性和慢性瘙痒信号的传递。本文描述了许多这些受体，包括5-羟色胺受体（5-HTRs）、混杂的小鼠瘙痒受体MrgprA1/A3/C11、细胞因子信号受体复合物白细胞介素（IL）-31RA、抑癌素M受体β（OSMRβ）、IL-4Ra和IL-13R以及电压门控钠通道（Nav）。大量的下游信号分子将受体激活与动作电位的产生联系起来，其细节仍有待确定。在持续性瘙痒中，信号传导可能增加受体表达，包括瘙痒相关的信号传导通道TRPV1和TRPA1。下游信号介质如丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和Janus活化激酶（JAK）/信号转导子和转录激活子（STAT）是否通过敏化或在转录水平上急性改变瘙痒相关受体，还有待研究。BAM8-22，牛肾上腺髓质8-22；PKC、蛋白激酶C；PLA，磷脂酶A；PLC、磷脂酶C；SP、物质P。 Mrgprs的神经元表达使这些受体能够作为标记或荧光标签，用于追踪小鼠瘙痒的途径。特别重要的是，发现MrgprA3纤维专门支配表皮，并对机械刺激、湿热和许多瘙痒原作出反应（103）。这些是非组胺能、多节瘙痒纤维的特征。在白喉毒素的帮助下，这些纤维的消融导致一系列瘙痒引起的抓挠行为减少，同时疼痛感觉保持不变。对这些被认为是慢性瘙痒模型的小鼠的皮肤干燥和过敏的评估也受到了调节。将小鼠进一步改造为仅在MrgprA3神经元中表达TRPV1，然后用辣椒素处理。抓挠但没有疼痛行为。这些研究确定了瘙痒的标记线的存在，至少在小鼠中是这样，这与流行的瘙痒与疼痛的强度理论形成了对比。 Mrgpr生物学的许多领域，特别是瘙痒，还有待澄清。1） 除了胆汁酸，Mrgpr的生理内源性或外源性配体是什么？这可能意味着人类与小鼠、犬科动物或非人类灵长类动物的Mrgpr生物学？2） E、F或G亚类的人类Mrgprs和瘙痒有相关性吗？3） 由于MrgprA3神经元被认为是非肽能神经元，但对SP有反应，肽能神经元和非肽能神经细胞能直接交流吗？4） 神经源性炎症过程中神经元Mrgprs的表达是可诱导的吗？5） 虽然CQ能诱导小鼠抓挠，并能激活人类MRGPRX1，但羟氯喹作为一种衍生物，被广泛用于治疗自身免疫性疾病，但很少引发瘙痒。因此，非洲人与CQ相关的瘙痒可能与Mrgpr多态性有关吗？6） 由于肥大细胞上MRGPRX2水平的升高与严重荨麻疹相关（87），因此可以合理地预期，Mrgpr多态性将与急性或慢性瘙痒相关，或对其起保护作用。 总之，肥大细胞和神经元上的Mrgprs在瘙痒、过敏和神经源性炎症之间提供了强大的联系。最近鉴定出一种抑制小鼠瘙痒的Mrgpr拮抗剂（28），并通过计算机建模和体外活性证明了对活性至关重要的残基（157223），这与靶向这类受体的药物将被鉴定和评估其治疗益处的可能性相一致。 B. NK1R 速激肽是一个神经肽家族。与缓激肽介导的缓慢作用相比，它们刺激肠道肌肉的快速收缩。关于瘙痒，最著名的速激肽是SP。直到最近，SP在外周的同源受体一直被认为是神经激肽-1受体NK1R。现在可以理解的是，尽管NK1R可能在脊髓中对瘙痒起作用，但外周SP的相关受体是Mrgpr家族的成员，如上所述。我们理解的这种转变与H1受体在临床瘙痒中的作用非常有限的认识相类似。SP在支配表皮、真皮、血管和各种细胞类型的初级感觉神经中被检测到。SP在不同的细胞类型和皮肤结构上发挥分化功能。例如，有人认为SP上调角质形成细胞中的NGF，这将影响神经元再生（44）或导致致敏。SP在神经源性炎症中的关键作用是通过靠近皮肤血管，而皮肤血管通过内皮细胞中NGF依赖性SP上调和释放的额外前馈回路而加剧（185）。此外，这些速激肽标记的感觉神经元被分为无髓鞘的C纤维和有髓鞘的Aδ纤维，这两种纤维都传导伤害性刺激并介导神经源性炎症。除了SP，CGRP同样存在并从血管周围神经纤维释放，并负责神经源性炎症的发作（94211），尽管CGRP不会引起瘙痒。脊髓中的NK1R+神经元似乎标记了投射神经元，用于将瘙痒和疼痛传递到脊髓上水平。罗斯小组用Rosa 1s tdTomato报告基因产生的敲除小鼠很有启发性（117）。在皮肤内，作者在真皮成纤维细胞中检测到Cre介导的重组，但在肥大细胞、内皮细胞、Merkel细胞或Langerhans细胞中没有检测到。腰椎I层内显示tdTomato标记，而更深层次的脊髓NK1R染色。NK1R标记在大多数投射神经元中检测到，这些神经元是疼痛和瘙痒传播的重要交叉点（8）。在这种情况下，据报道，大鼠脊髓中NK1R+细胞的消融减弱了5-HT引起的抓挠反应。研究表明，在卵清蛋白（OVA）治疗的慢性瘙痒动物模型中，NK1R+和GRPR+神经元毒性消融显示SP-SAP可降低自发抓挠和同种异体评分。GRPR+中间神经元的毒性消融既不影响抓挠反应，也不影响异症（49）。这一发现表明，脊髓GRP-GRPR轴对瘙痒致敏不是必需的。有趣的是，GRPR神经元和NK1R+的缺乏导致对CQ增强反应的显著减少。脊髓GRPR神经元的这种观察到的功能的分离可能与外周致敏（高克尼症）与脊髓致敏作用（异克尼症（alloknesis））有关。然而，脊髓NK1R+神经元似乎在OVA小鼠的致敏反应和瘙痒中发挥作用，这可能是由于这些脊髓神经元的选择性中枢致敏及其多突触性质。然而，有相互矛盾的数据表明，TRPV1+大鼠DRG神经元群中存在功能性NK1R，这意味着在伤害感受中，特别是在热痛觉过敏中发挥外围作用（319）。 总之，所描述的大多数数据表明NK1R+神经元在瘙痒中的棘丘脑上行作用。总之，这些发现可以解释NK1R拮抗剂在治疗瘙痒方面的有限成功。 C. PARs PARs由PAR-1至PAR-4这四个不同的基因编码（63）。PAR-1是凝血酶的受体。发现胰蛋白酶激活PAR-2（202）。通过大鼠血小板的mRNA筛选克隆PAR-3和PAR-4（310）。PAR-1、-3和-4在神经元、上皮细胞、星形胶质细胞和免疫细胞上表达（204）。PARs的蛋白酶切割揭示了一个序列，该序列充当系链配体并与保守序列结合以诱导跨膜信号传导（204）。对于每个标准杆数，系链配体的序列是特征性的和不同的，其中来自小鼠PAR-2的SLIGRL是研究最多的。PAR-诱导的细胞信号传导参与G蛋白或抑制蛋白。例如，PAR-1、-2和-4与G蛋白相互作用，导致不同激酶的活化，如促分裂原活化的蛋白激酶（MAPK）或磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）或蛋白激酶以及酪氨酸激酶，这取决于活化配体和残余细胞类型（266）。PARs的激活增加了细胞因子、趋化因子和生长因子的转录，这些因子调节不同的细胞过程。 蛋白酶长期以来一直被认为是非组胺能瘙痒的介质。1955年，Arthur和Shelley首次描述了牛瘟的活性成分mucunain引起的瘙痒（22）。Mucunain可诱导持久的、不依赖组胺的瘙痒而不疼痛。Arthur和Shelley（22）推测，粘液素可能是一种蛋白酶，通过对感觉神经的作用或通过释放瘙痒化合物的间接机制直接诱导瘙痒。研究蛋白酶诱导的非组胺能瘙痒，鉴定胰蛋白酶和糜蛋白酶为瘙痒原（140）。小鼠中蛋白酶或PAR-2的过度表达导致严重的湿疹表型（86）。此外，在过表达丝氨酸蛋白酶通道激活蛋白酶-1（CAP-1/Prss8）的严重发痒的小鼠株中，可以通过回交到PAR-2 KO动物中来挽救表型。PAR-2-介导的瘙痒的概念受到了合成肽SLIGRL也激活MrgprC11的发现的挑战。研究发现，SLIGRL诱导的瘙痒在Mrgpr簇Δ−/−小鼠中消失。MrgprC11依赖于合成肽的RL-NH2序列的存在。争议尚未完全澄清，但天然存在的蛋白酶可能通过PAR-2引发瘙痒的可能性仍然存在。Steinhoff及其同事（140）提出，胰蛋白酶和类胰蛋白酶激活DRG神经元上的PAR-2以触发组胺非依赖性瘙痒，并且这两种蛋白酶都诱导神经源性炎症并激活PAR-1和PAR-4。PAR-2也与疼痛有关，这使情况变得复杂。PAR-2缺陷小鼠的作用减少，表明PAR-2的主要神经元功能是诱导过敏。小鼠中胰蛋白酶介导的瘙痒不需要MrgprC11或PAR-2的存在，这意味着参与了一种额外的受体，可能是PAR-4，其在啮齿类动物DRG神经元中表达（23，25）。关于信号传导，Patricio等人（209）采用PAR-4-特异性激活六肽AYPGKF-NH2（AYP）来显示AYP激活TRPV1+神经元群，并且在TRPV1缺乏小鼠中AYP引起的瘙痒减少。TRPA1拮抗剂HC-0300310阻断AYP引起的瘙痒，提示该通道参与其中。然而，TRPA1缺陷小鼠对AYP的抓挠增强，这反映在用AYP刺激时TRPA1−/−DRG神经元的钙研究中。一种补偿机制可能在TRPA−/-小鼠和神经元对AYP反应增强中发挥作用。该研究的另一个有争议的发现是PAR-4与GRP在外周神经元中的共定位（209）。GRPR拮抗剂RC-3095阻断AYP诱导的小鼠瘙痒，表明GRP-GRPR回路参与其中。由于其能够穿过血脑屏障（9，19），RC-3095可能集中发挥其作用来阻断GRPR，这与Mishra和Hoon（186）的先前发现一致。未来需要对更具体的基因敲除动物进行研究，以充分解释这一复杂的情况及其与人类的相关性。 D. Histamine 组胺是临床前和临床研究中研究最多的物质之一。然而，它在荨麻疹和药物反应之外的临床瘙痒中的重要性现在被认为是有限的，因为组胺非依赖性瘙痒已经获得了青睐。组胺是一种短效、内源性、广泛分布的生物胺（253）。组胺在过敏性相关炎症中发挥主要作用，除了对单核细胞、T细胞、巨噬细胞和各种其他免疫细胞发挥免疫调节功能外，还调节免疫细胞的成熟、活化和趋化性（278、158）。组胺以不同的亲和力激活四种不同的GPCR，H1–4，按发现顺序按时间顺序命名（2）。组胺，组胺能瘙痒机制研究的金标准（图1和和5），5），当涂抹在皮肤上时，会引起强烈的瘙痒，并伴有血管扩张、发红、闪光和肿胀。在涉及其他瘙痒症的研究中，组胺通常被用作阳性对照。组胺的主要来源是IgE或Mrgpr依赖性刺激后肥大细胞的颗粒差异释放以及其他生物活性物质。组胺可以从其他类型的细胞中释放，包括神经元、嗜碱性粒细胞和角质形成细胞。H1和H4受体在DRG上表达（图5），尽管后者的表达较低（293）。H1R与Gαq/11 G蛋白偶联，并通过磷脂酶A2（PLA2）、磷脂酶C（PLC）-β3以及蛋白激酶C-δ诱导信号传导（124）。H4R与Gαi/o蛋白偶联，也在肠和肺的各种免疫细胞和其他细胞类型上表达（66a）。通过组胺对瘙痒的神经元激活与TRPV1（124）以及TRPV4（144）有关。 第一种针对H1R的抗组胺药，苯丙胺，于1942年上市。H1抗组胺药起下调组成型受体活性的作用，因此是反向激动剂，而不是H1受体拮抗剂（164）。第一代抗组胺药以其镇静副作用而闻名。直到三十年后，H2R拮抗剂西咪替丁才投入临床治疗胃酸紊乱。第一种H3反向激动剂正在用于嗜睡症（147）。西替利嗪是第二代H1R拮抗剂。它是广泛使用的第一代抗组胺药羟嗪的代谢产物。JNJ 77777120是第一种高选择性H4R拮抗剂，但由于不良反应，其开发受到限制。其他H4R拮抗剂正在对炎症性疾病（如AD）进行临床评估（300），而瑟利福兰是一种正在对前庭病进行评估的H4R拮抗药（24）。 荨麻疹或荨麻疹是复发性的、瘙痒性的，其特征是任何身体区域的中心肿胀和周围红斑。与大多数瘙痒不同，抓挠的冲动可能会被摩擦的冲动所取代。摩擦与刮擦反应的背后原因仍然是个谜。急性荨麻疹持续时间不到6周，可能与药物（非甾体抗炎药、阿片类药物和麻醉品）、食物、病毒感染和接触性过敏原有关。15%的此类患者也有血管性水肿。慢性荨麻疹持续6周以上，可能与自身免疫性疾病有关，如系统性红斑狼疮。H1R拮抗剂一直是治疗的支柱，尽管许多现在都用针对IgE的生物制剂和其他靶点进行治疗。人们越来越认识到SP可能是慢性荨麻疹以及以自发病变复发为特征的慢性自发性荨麻疹（CSU）的主要参与者。在CSU患者中检测到高水平的SP。新出现的概念表明，SP激活MRGPRX2，这是肥大细胞上一个新出现的治疗靶点，并参与荨麻疹和多种过敏原（包括组胺）的释放。几十年来，基于组胺促进炎症和调节免疫反应的发现，抗组胺药已被广泛用于治疗过敏性疾病。除了瘙痒，HR与肿瘤发生有关，表现为促进或抑制肿瘤生长（181）。组胺被认为可以促进多发性硬化症等疾病的神经炎症；然而，这一发现受到质疑，因为阻断H4R会增强炎症（31）。基于组胺对肺巨噬细胞的活性以及随后诱导的促炎细胞因子如IL-6，已经讨论了组胺在气道炎症中的作用。在过敏性气道炎症的动物模型中，H4R-KO动物表现出嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的肺部浸润较少，同时TH2免疫激活减少（74）。在肺纤维化模型中阻断H4R显示出减少炎症的有益效果（176、177）。组胺还激活肺上皮细胞上的H1R，并诱导TLR3表达，导致IL-8分泌，从而加重炎症。根据驱动疾病病理的细胞群体，靶向任一HR可能是有益的。在AD模型中，H4R阻断可能通过减少TH2细胞分泌IL-31来减弱小鼠的瘙痒反应（230）。通过减少TH1反应，阻断H4R在咪喹莫特诱导的银屑病样模型中显示出有希望的结果。这些发现强调了组胺的多效性作用。值得注意的是，组胺在其他一些临床前模型中发挥保护作用，如在小鼠结肠炎症的三硝基苯磺酸模型中（309）。相反，当用右旋糖酐硫酸钠诱导结肠炎时，靶向H4R改善了该模型中的条件（244）。 E. Serotonin 5-HT是一种单胺类神经递质。将血清素注射到皮肤中会引起人类的瘙痒（34299）和小鼠的抓挠（190）。尽管有很多研究，包括将血清素与过敏性皮肤病以及与尿毒症和胆汁淤积症相关的瘙痒联系起来的数据（279），但血清素作为人类瘙痒的外周或中心介质的重要性尚不清楚。这种不确定性可能反映了5-羟色胺能系统的复杂性。这种复杂性的例子是存在来自7个受体家族的14个血清素受体（106）。除了5-HT3是配体门控的离子通道外，所有的都是GPCR。受体的多样性使得准确知道哪些在瘙痒中很重要变得很有挑战性。这些受体大多在参与上行传递的脊髓神经元中表达。在外周，血清素可以在损伤和炎症过程中从肥大细胞、血小板和内皮细胞释放，并作用于小直径到大直径的DRG神经元（307）。血清素是已知能刺激aβ和C纤维的炎症汤的一种成分（156）。通过靶向血清素受体治疗瘙痒增加了复杂性而不是澄清性。SSRIs可以帮助治疗瘙痒，但它们通过防止再摄取来增加血清素（中枢）。昂丹司琼是5-HT3通道的拮抗剂，据说可用于治疗胆汁淤积性瘙痒、尿毒症瘙痒和阿片类瘙痒。然而，这些轶事提供的有用信息有限。 F. Additional GPCRs 内皮素-1（ET-1）是一种21个氨基酸的肽，是与瘙痒有关的强效血管收缩剂（142）。ET-1由内皮细胞、免疫细胞和神经元细胞产生，与两种GPCR结合，即内皮素A受体（ETAR）和内皮素B受体（ETBR）。在小鼠中，ET-1通过ETAR和ERK1/2介导瘙痒行为。ETAR+神经元来源于肽能，与大多数瘙痒受体重叠。ET-1可诱导强烈的瘙痒反应，在啮齿类动物研究中经常作为非组胺能瘙痒剂使用，也已通过离子电渗法给药于人类。有趣的是，人类的反应似乎部分与组胺诱导的瘙痒有关，最有可能是通过肥大细胞释放，这是基于H1R阻滞剂部分阻断瘙痒反应的发现（142）。测试其他HR阻滞剂以确定ET-1是否是人体组胺相关的瘙痒诱导剂是有意义的。 类前列腺素来源于膜脂。类前列腺素是由花生四烯酸（AA）通过环氧合酶（COX）途径形成的。前列腺素是一种不稳定的前列腺素，与瘙痒有关。前列腺素E2（PGE2）在AD患者中可诱导瘙痒，但这似乎依赖于组胺能瘙痒（113）。尽管AD患者中前列腺素或其他AA衍生物（如血栓素）的水平增加，但尚不清楚瘙痒是否由这些分子直接诱导，或者它们是否在瘙痒中起到炎症增敏剂的作用。据报道，在角质形成细胞和神经元中表达的跨膜蛋白TMEM79在氧化应激的病理反应中至关重要（78），最有可能发生在AD中。角质形成细胞中TMEM79的缺失引发肥大细胞脱颗粒，随后引发具有PGE2和H4R/H1R相互依赖性的组胺能瘙痒。由于组胺不被认为是AD的主要瘙痒因素，因此这一发现的相关性尚不清楚。 白三烯是AA的衍生物，长期以来一直与瘙痒有关。特别是，白三烯（LT）B4，一种脂质化学引诱剂和粒细胞激活剂（238），在SP和SLIGRL刺激瘙痒后从角质形成细胞释放时，与瘙痒信号传导相关，已引起关注（18139a）。IL-31介导的瘙痒可以使用角质形成细胞衍生的LTB4（16）。LTB4抑制通过阻断化学引诱剂的合成或通过用药理学拮抗剂阻断化学引诱物来实现。这些数据支持这样一种观点，即瘙痒是皮肤内神经元和免疫成分的复杂相互作用，很可能是其他器官。 1-磷酸鞘氨醇（S1P）是一种与多种炎症性疾病相关的生物活性信号脂质。这些不仅包括AD和银屑病（126），还包括多发性硬化症，其通常伴有瘙痒和疼痛（206），其本质上可能是神经性的（267）。S1P与S1PR3受体的相互作用导致TRPA1瘙痒受体和TRPV1伤害受体的激活（110）。这些数据表明，不同的分子机制可能是区分外周瘙痒和疼痛的基础。 大麻素被用于娱乐，从而鉴定了内源性基于脂质的化合物和受体。使用大麻素治疗炎症性皮肤病已被建议并报道（35）。大麻合法化的增加可能会推动治疗用途，尤其是对瘙痒和AD。已经确定了两种大麻素GPCR（191、214）。在小鼠中，这两种受体都在感觉神经元中被检测到，而在人类中，只有CB2R被如此定位（11、263）。感觉神经元中CBR的激活可能降低神经元活性并调节轴突闪光反应。大麻的一种生物活性成分四氢大麻酚阻断了化合物48/80引起的抓挠行为（245）。这些止痒作用是CB1R依赖性的，如拮抗剂的使用所揭示的。在用半抗原刺激时，CB1R突变体对AD特征的发展敏感（88）。N-乙酰乙醇胺通过激活内源性大麻素系统有利于治疗瘙痒，据报道，局部使用N-棕榈酰乙醇胺（PEA）可将尿毒症瘙痒评分降至基线（273）。在一组轻度至中度AD患者中，每天涂抹两次，持续4-6周，局部使用PEA乳膏也能减轻瘙痒（75）。 TRP CHANNELS TRP通道是一个跨物种广泛表达的离子通道家族。尽管它们的必要性受到质疑，但它们与瘙痒有着密切的联系（234）。TRP通道于1969年首次在果蝇中发现（62）。近三十年后，当确定辣椒素激活了一种被称为TRPV1的通道时，它们在伤害感受中的重要性就出现了。在哺乳动物中已经描述了超过25种不同的TRP通道。TRP通过阳离子的流入对各种刺激做出反应。TRP在多种细胞类型中表达，包括免疫细胞、神经元和角质形成细胞，并作为传感器参与维持皮肤稳态。根据它们的氨基酸序列，TRP通道形成六个亚家族。其中包括TRPA（锚蛋白）、TRPC（经典）、TRPM（美司他丁）、TRPML（粘脂质）、TRPP（多囊蛋白）和TRPV（香草素）。TRP通道受到从小分子和离子到热输入和机械输入的各种刺激的门控，这是其在组织稳态和感觉中的作用的基础。它们的特征结构包括一个中心通道孔和四个围绕孔构建的亚基。TRP具有六个相互连接短的跨膜结构域，它们的长NH2末端结构域与短COOH末端结构域配对，这两个结构域都延伸到细胞质中。TRP通常是不具有阴离子渗透性的非选择性单价或二价阳离子门控通道。只有少数TRP表现出对钙或镁的特异性选择性，而大多数是非特异性的，并由两种阳离子门控。TRP和传感之间的联系使其成为药物开发的目标，但副作用，如TRPV1拮抗剂的体温调节改变，使药物批准变得混乱。此外，TRP通道的多态性在瘙痒中表现出来，因此可以指导药物开发，目前还没有报道。 TRPV1 TRPV1由香兰素类物质门控，该类物质包括具有香兰素基的化合物，其中辣椒素和其类似物树脂再生素是其成员，其效力是其1000倍。额外的TRPV1激活剂包括超过（50）42°C（49）的热刺激、细胞外质子和anandamide，一种源自大麻素的脂质。TRPV1主要存在于肽能伤害感受器神经元上，是介导疼痛和瘙痒的感觉神经元的标志物（50、196、197）。TRPV1也被炎症过程中释放的分子致敏，包括缓激肽、前列腺素和类视黄醇（52313）。通过炎症介质的激活导致蛋白激酶C和A以及磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）的下游信号传导（227）。在炎性疼痛中，TRPV1表达上调，这可能是热感知增加的原因（121294295308）。靶向TRPV1治疗炎症性疼痛似乎是一种很有前途的治疗策略。不幸的是，拮抗TRPV1具有副作用，例如高温和失去有害的热感知（138）。 当发现TRPV1缺陷小鼠的组胺注射减弱时，TRPV1在介导与组胺相关的瘙痒中的作用被揭示，而不是其他测试的瘙痒介质。相反，注射ET-1引起的瘙痒和α-Me-5-H引起的5-羟色胺能瘙痒没有改变。看起来，大多数瘙痒原不参与TRPV1通道传导瘙痒信号。IL-31是通过TRPV1和TRPA1介导瘙痒的瘙痒原之一（图5）。 如果可能的话，正在努力区分TRPV1与TRPA1在瘙痒与炎症方面的相对贡献。在过敏性接触性皮炎的方酸二丁基酯（SADBE）模型中，抓挠行为需要两个通道，而TRPV1群体的遗传或药理学消融会促进炎症（84）。在该模型中，C纤维神经元活动先于免疫反应，并在一定程度上调节免疫功能，如其他地方所述（33）。相反，TRPV1对于咪喹莫特诱导的银屑病小鼠炎症模型中的炎症是必需的（225）。 B. TRPA1 锚蛋白家族具有存在于NH2末端结构域中的锚蛋白基序的多个拷贝，并且是它们的组装和通道门控所必需的（501188221）。TRPA1最初被发现在感知疼痛和寒冷以及参与炎症方面发挥作用，并被一系列有毒或刺激性物质激活，包括芥子油、大蒜油、异硫氰酸烯丙酯和污染物，以及∆（9）-四氢大麻酚（THC）和对乙酰氨基酚的代谢产物（135210268）。TRPA1已成为与急性和慢性瘙痒传导最密切相关的通道，尽管其作用现在受到质疑（234）。TRPA1由背根、三叉神经和结节神经节中的小直径C纤维多节传入亚群表达，以NGF受体TrkA和TRPV1的共表达为标志（135268）。TRPA1+纤维投射到包括皮肤和内脏在内的外周组织。它们的去极化促使SP、神经激肽和CGRP的释放，这些物质促进外渗、血管舒张和神经源性炎症，以及对痛觉刺激的超敏反应。TRPA1被认为是神经肽神经炎症释放的看门人。TRPA1参与CQ和内源性脑啡肽BAM8–22小鼠的非组胺能急性抓挠（168、302、303）。CQ直接激活MrgprA3，而BAM8–22激活MrgprC11，每一个都耦合到TRPA1（图5）。关于丙酮醚水（AEW）诱导的干燥皮肤，一些人认为TRPA1可以重现人类的干燥皮肤并因此成为慢性瘙痒的模型，TRPA1是必要的，因为与野生型同窝小鼠相比，TRPA1-KO小鼠的基因刮擦更少，表型变化也不那么令人印象深刻（303）。TRPA1对于在小鼠中充分表现恶唑酮和漆酚过敏性接触性皮炎的作用同样是必要的（168）。然而，在这些过程中对TRPA1的要求受到质疑（234）。 C. TRPV4 TRPV4在角质形成细胞、巨噬细胞和伤害性神经元中表达（145178）。它被认为是一种用于热刺激和化学刺激以及渗透和机械感觉输入的多模式感觉调节剂。它还与血清素诱导的瘙痒有关（7）。血清素水平与不同的瘙痒性疾病有关（141258），血清素受体家族中有许多GPCR。在TRPV4 KO小鼠中，对5-HT的反应减弱了抓挠行为，但对CQ、SLIGRL或组胺没有反应（7）。采用单细胞钙成像来突出HTR2A的血清素激活和与TRPV4的偶联。信号在TRPV4 KO DRG神经元中消失，但在从TRPV1或TRPA1 KO小鼠分离的DRG神经元内保持不变。还报道了与HTR7受体和TRPA1的联系（190）。通过对不同基因小鼠株的感觉神经元基因表达研究，作者将DBA小鼠系中HTR7的表达水平与非组胺能瘙痒联系起来。HTR7在感觉神经元中被标记，并与TRPA1在多毛皮肤中共定位。HTR7激动剂LP-44需要两种受体来诱导神经元反应。HTR7也与局部MC903诱导的持续瘙痒有关。将两种血清素受体整合到过敏性和非过敏性慢性瘙痒中，据报道，在AEW干性皮肤或SADBE诱导的ACD模型中，巨噬细胞和角质形成细胞中TRPV4的谱系特异性消融可以减少瘙痒。 D. TRPM8 TRPM8的正常功能是感知寒冷。与其他TRP通道相比，TRPM8被薄荷醇或西林激活，并抑制或掩盖由于冷却感引起的瘙痒感（275）。含有薄荷醇的润肤剂提供了一种暂时缓解瘙痒的方法。皮肤冷却会减弱脊髓神经元对组胺注射的反应（131a）。感觉神经元中TRPM8的缺乏导致对其激活剂的反应减弱（59），而仍能检测到更强烈的寒冷，<10°C，很可能是通过其他冷敏感通道。TRMP8激动剂目前已在临床研究中得到评估。在一项针对干性皮肤慢性瘙痒患者（262）的双盲随机研究中，一项先导性研究测试了两种TRPM8激动剂，（1R，2S，5R）-N-[2-（2-吡啶基）乙基]-2-异丙基-5-甲基环己酰胺和薄荷醇丙二醇，有望减轻瘙痒。在一项关于特应性犬踏板瘙痒的研究中，对TRPM8激动剂1-二异丙基磷酸庚烷进行了评估，但并未改善瘙痒（276）。靶向TRPM8的有效性以及将TRPM8+神经元连接到脊髓瘙痒回路的机制仍有待阐明。 E. TMEM16a Versus TRP Channels in Itch TRP通道作为瘙痒的主要信号转换器的概念受到了挑战，如本节开头所述。Undem的研究小组使用了包括具有完整DRG和脊神经的皮肤在内的制剂，并证明了在组胺或CQ刺激后，钙激活的氯离子通道TMEM16a而不是TRP被激活（234）。有人认为，神经生理学方法和神经记录部位之间的技术差异可以解释与先前发现的差异。这项引人入胜的研究如何影响TRPs在炎症中的支持作用将引起该领域的兴趣。 电压门控钠通道 电压门控钠（Nav）通道对瘙痒的贡献正在引起人们的关注（160、240）。Nav通道在感觉信息的传递中起着核心作用。外周感觉神经元表达Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9（154）。传统上与传输疼痛信号有关，人们越来越认识到Nav通道会导致瘙痒（图5）。编码Nav1.7的SCN9A的功能缺失突变导致先天性疼痛缺乏，尽管瘙痒尚未得到解决（64、198）。功能获得突变导致疼痛性神经病（111、118）。红斑痛是一种常染色体显性遗传疾病，由Nav1.7（65）的功能获得改变引起，导致四肢灼痛和红斑（293a）以及小纤维神经病（82）。Nav1.8和Nav1.9的功能获得变化也会导致小纤维神经病（82）和家族性发作性疼痛（321）。Nav通道的损伤影响神经元放电的去极化、失活或恢复以及DRG神经元的净超兴奋性（280）。Nav拮抗剂正在进行临床前和临床研究（280）。关于Nav1.9，一名具有以杂合方式表达的功能获得突变的女性出现严重瘙痒，并伴有部分痛觉丧失（240）。为了更好地了解对瘙痒的影响，在小鼠身上研究了Nav1.9及其同源突变。表达主要在无髓鞘、非感受能小直径DRG神经元中检测到，这些神经元表达MrgprA3或MrgprC11，这是一个与非组胺能瘙痒相关的亚群。Nav1.9的缺失导致组胺、BAM8–22和CQ引起的抓挠减少。KO和野生型小鼠对组胺和CQ的峰值神经元反应相似，但反应神经元的百分比降低。与人类Nav1.9突变一样，杂合Nav1.9L799p/wt小鼠比其同窝野生型小鼠更频繁地抓挠，这被认为是由于通道失活或超极化变化导致Na+流入过多（162）。与这些发现一致，来自Nav1.9L799p/wt小鼠的一小群MrgprA3+神经元被发现是过度兴奋的，并且可能有助于自发瘙痒活动（240）。关于Nav1.7，针对通道桨状区的单克隆抗体在炎症和神经性疼痛的小鼠模型以及急性和慢性瘙痒的模型中显示出效力（160）。在接触敏感性的二硝基氟苯（DNFB）半抗原模型中，鞘内注射抑制由外周施用化合物48/80、CQ和GRP诱导的瘙痒，而全身和鞘内递送抑制慢性瘙痒。与其他Nav通道一样，Nav1.7有助于河豚毒素敏感的钠通道介导的兴奋性突触传递。表达Nav通道的初级传入与IIo层神经元突触，并连接到I层神经元，作为参与慢性瘙痒和疼痛的电路的一部分。 细胞因子与瘙痒 免疫系统、神经系统和上皮细胞已经进化到平衡体内平衡，同时防止感染、损伤和威胁。这些系统之间的复杂相互作用是多因素和多方向的。危险信号可能导致失调反应，这是有害的，具有病理生理学后果。Langerhans细胞和肥大细胞与感觉神经元的紧密联系暗示了细胞和介质之间的直接通信（21115265）。神经免疫相互作用的简化版本已经被调节，并获得了多层复杂性，其中神经元积极参与免疫细胞的募集。皮肤中的每种细胞类型都可能直接或间接地进行交流。自Rothman的综述以来，通过理解神经系统和免疫系统之间通过小分子和细胞因子的交叉交流，神经免疫相互作用的观点得到了拓宽。这些信使分子由免疫细胞释放，并激活感觉神经元上的受体。参与瘙痒和伤害感受的关键细胞因子包括IL-2、IL-4、IL-13和IL-31。虽然许多细胞因子与炎症有关，但没有一种细胞因子与瘙痒症直接相关，也没有进一步讨论。包括组胺和血清素在内的多种小分子通过肥大细胞的受控和差异颗粒释放而释放，并与神经元受体相互作用，而感觉神经释放神经肽SP和CGRP以激活免疫细胞和非神经元细胞。我们专注于与神经元上的同源受体相互作用以驱动瘙痒和炎症的细胞因子。 A. IL-31 IL-31是介导瘙痒最直接的细胞因子（图5）。IL-31或其受体的阻断抗体可迅速减少小鼠、犬类和人类的瘙痒（195237）。这种阻断剂的抗炎作用是不断变化的（200）。IL-31于2004年被发现。它是一种四螺旋束细胞因子，与IL-6具有最小同源性，但被归类为IL-6家族的成员（109）。IL-31最初被发现是由活化的CD4+T淋巴细胞产生的，但也由肥大细胞、巨噬细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、角质形成细胞和树突状细胞产生（69125199235）。在淋巴细胞中Lck启动子的驱动下，过度表达IL-31的转基因小鼠会出现湿疹性皮肤损伤和免疫引发的脱发。启动子区包括几种转录因子的结合位点，包括NFAT1、STAT6、JunB、AP-1和NFκB，它们可能增强TH2淋巴细胞和肥大细胞中IL-31的表达（109320）。IL-31不被认为是典型的TH2细胞因子，因为后者与过敏和嗜酸性粒细胞增多的诱导有关，而IL-31倾向于TH2过程的下游或与TH2过程分离（109136207）。IL-31通过由IL-31RΑ和肿瘤抑制素-M受体β（OSMRβ）组成的受体异二聚体复合物发出信号。在皮肤、大脑、肺、气管、骨骼肌、睾丸和卵巢、前列腺、胎盘、脾脏、胸腺、骨髓和血白细胞中检测到这两种亚基，OSMRβ是更具组成性表达的亚基（69，70）。我们的研究详细介绍了IL-31发挥作用的细胞和分子机制。IL-31RA已定位于小鼠和人类的感觉神经元上（32，55）。我们分析了感觉神经元上的受体分布，发现在总神经元群的3-5%中表达。MrgprA3是瘙痒感觉神经元的另一个标志物，在DRG中表达的百分比相似。对组胺、SLIKV/SLIGRL和CQ有反应的神经元与IL-31RA+神经元群体部分重叠。TRPV1和TRPA1的表达也有重叠。当注射到小鼠皮肤中时，IL-31直接诱导瘙痒，尽管IL-31是否具有伤害性作用仍存在疑问。感觉神经元上IL-31受体的表达和分布表明炎症的感觉方面（包括瘙痒和可能的疼痛）具有直接信使功能。 1.IL-31受体和下游信号传导 与其他IL-6细胞因子相比，IL-31不与gp130受体亚基相互作用，而是以低亲和力首先与IL-31Rα结合。受体结合后，大量下游信号通路被激活，包括Janus活化激酶（JAK）-Stat、Ras/Erk和PI3K/AKT（60）。活化的TH2细胞是IL-31分泌的主要但非排他性来源。包括金黄色葡萄球菌和OVA在内的典型AD触发器诱导TH2细胞分泌IL-31（55），而人β-防御素（hBDN）和抗微生物肽组织蛋白酶-37（LL-37）诱导肥大细胞释放（199），现在被认为是通过Mrgprs介导的。因此，IL-31非常适合于先天免疫和皮肤炎症中的神经免疫相互作用。人类嗜碱性粒细胞是过敏的效应物，产生IL-31，也被IL-31激活（217）。嗜碱性粒细胞上IL-31RA的激活引起IL-4和IL-13的释放，这是AD的关键细胞因子驱动因素，表明IL-31在协调炎症和驱动瘙痒方面具有多细胞作用。通过将重组细胞因子注射到小鼠皮肤中的体外研究，已经获得了对IL-31下游作用的更多见解。IL-31影响结构蛋白聚丝蛋白的分化和表达（61）。在AD中，聚丝蛋白的损伤会导致皮肤屏障功能障碍（76，77）。这些数据表明，IL-31除了参与炎症过程外，还参与结构过程。每天注射IL-31 2周导致角质形成细胞增殖、皮肤增厚、相关屏障功能受损，表现为经表皮失水（TEWL）增加，这是AD的一个特征，以及TRPV2的转录增加，TRPV2是一种定位于感觉神经元的信号转导通道，但不是其他TRP通道。 2.IL-31与瘙痒 IL-31是最早被描述为直接作用于感觉神经元以引发瘙痒的细胞因子之一。最初的瘙痒研究是用向野生型和c-Kit肥大细胞缺陷小鼠（69）以及过表达IL-31的转基因小鼠释放IL-31的渗透泵进行的。过度表达导致这些小鼠出现棘皮病、角化不良和增生，所有小鼠都存在强烈的免疫表型浸润，类似于人类疾病。IL-31转基因动物的皮肤中肥大细胞数量增加，这一发现也存在于人类AD中。解释这些观察结果的最直接的解释是，虽然肥大细胞对于与IL-31相关的炎症方面不是必需的，但通过与包括感觉神经元在内的各种细胞类型上的受体相互作用，这种细胞因子影响神经和免疫系统与角质形成细胞之间的反馈和前馈网络。此外，肥大细胞释放的不同颗粒，加上瘙痒原，加剧了瘙痒-抓挠周期。单次注射IL-31在小鼠中引起剂量依赖性瘙痒，而在缺乏TRPV1和TRPA1的小鼠中这种瘙痒减少。这些数据与作为直接瘙痒原的IL-31一致（55）。 有人认为，IL-31引起急性瘙痒，而IL-4和IL-13是某些慢性瘙痒病例的驱动因素。然而，由于IL-31的持续炎症释放，这种细胞因子适合针对急性和慢性瘙痒（图6）。
图6:人类急性和慢性瘙痒。在急性瘙痒中，组胺通过激活感觉神经元上的受体来诱导组胺能瘙痒。非组胺能瘙痒可由过多的分子诱导，其中一些已被鉴定。一种这样的分子是白细胞介素（IL）-31，其从包括CD4+TH2细胞和肥大细胞在内的免疫细胞中释放。释放后，IL-31激活感觉神经元上由IL-31Rα和肿瘤抑制素M受体β（OSMRβ）组成的异二聚体受体复合物，直接引发瘙痒。这一过程可能诱导感觉神经元释放神经肽，如P物质（SP）。SP激活肥大细胞上的MRGPRX2，并可能在感觉神经元上被诱导。瘙痒触发肥大细胞的脱颗粒以及各种神经肽、蛋白酶和细胞因子的差异和受控释放。持续的炎症环境可能导致慢性瘙痒，这在许多疾病中都会使人衰弱。IL-31与皮肤慢性瘙痒有关。在炎症过程中，免疫细胞释放包括IL-4和IL-13在内的其他细胞因子，这些细胞因子通过异二聚体IL-4Rα和IL-13Rα1发出信号，据报道可作为不同瘙痒途径的神经元增强剂。胆汁酸最近被报道可激活MRGPRX4，从而可能导致胆汁淤积性瘙痒。 IL-31反应神经元群体包括3-5%的DRG神经元，反映了通过特定群体的传播。IL-31群体包含在NP3-炎症性瘙痒感应神经元中，该神经元也被组胺激活（图2）。发现IL-31反应神经元的最高重叠是与TRPA1+，这与TRPA1-KO小鼠反应中瘙痒的减少一致。IL-31通过ERK1/2依赖性机制而不是JAK-STAT途径介导瘙痒信号。由于感觉神经元中JAK1的消融抑制了IL-31瘙痒（203），与IL-4和IL-13相关的急性和慢性瘙痒的信号传导细节需要进一步澄清。在AD中靶向IL-31可显著减少瘙痒，但炎症没有改善，这引发了对瘙痒和炎症之间联系的质疑（137）。炎症轴疗效缺失的一种可能解释是，需要完全消耗IL-31来同时阻断瘙痒和炎症，如感觉瘙痒的光毒性消融所见（200）。IL-31的另一个神经免疫调节作用是对感觉神经元的神经刺激，类似于NGF（83），这与神经纤维增加一致IL-31转基因小鼠和人AD病变皮肤中的密度。小鼠DRG的转录谱显示，与NGF相比，IL-31刺激之间存在重叠，但也存在差异。当NGF被添加到用IL-31刺激的培养的DRG神经元中时，应该小心地解释这些数据。与NGF相比，IL-31刺激导致神经生成基因的表达增强（83）。有趣的发现是，IL-31发挥的神经生成功能与STAT-3有关，并且是TRPV1独立的，这与ERK1/2磷酸化和TRPV1的存在与瘙痒相关形成对比。IL-31与IL-6细胞因子家族的其他代表一样，在炎症、神经生成和瘙痒期间采用多种信号通路。 3.IL-31在人类瘙痒症中的作用 IL-31水平与AD、结节性瘙痒症和CTCL的瘙痒严重程度相关，但与非瘙痒型银屑病患者样本无关，这与瘙痒型AD的转录上调一致（53194256）。葡萄球菌超抗原在人外周血单核细胞中诱导表达，该抗原与特应性有关，但不受流感或HSV的影响。IL-31由CTCL T细胞产生，导致血清和外周血单核细胞中IL-31水平升高，并与瘙痒严重程度相关（256）。免疫荧光标记IL-31、OSMRβ和IL-31RA的定位研究表明，中度和重度CTCL皮肤中这些成分的表达较高，并与瘙痒的视觉模拟量表评分相关。IL-31可能是CTCL患者瘙痒的介质。已经研究了IL-31在慢性自发性荨麻疹中的相关性（219）。IL-31水平高于阴性对照组，但低于AD患者。有人认为，除了肥大细胞外，IL-31还诱导嗜碱性粒细胞迁移和IL-4和IL-13的释放，从而参与病理生理学（218）。总的来说，通过免疫学和分子方法确定瘙痒状态下IL-31、OSMRβ和IL-31RA水平的关系是一个活跃的研究领域。目前的观察强调了IL-31及其受体在与瘙痒相关的炎症性疾病中的多效性作用。 B. IL-4 and IL-13 TH2细胞因子IL-4和IL-13是AD促炎协调的主要驱动因素。在AD患者的皮肤和血清中检测到这两种细胞因子的水平升高。IL-4在AD发病时表现明显，而IL-13与慢性相关（图6）。据报道，IL-4和IL-13在慢性瘙痒中的作用，而不仅仅是AD（203）。这些细胞因子激活小鼠培养的DRG神经元，但不会引发瘙痒行为。相反，IL-4增加了感觉神经元对其他瘙痒介质的反应性，而IL-31激活了这些神经元并引起抓挠行为（55）。目前尚不清楚IL-13是否具有与IL-4相似的致敏作用。IL-4Rα似乎是慢性瘙痒的基础，因为在伤害性神经元中缺乏IL-4R a基因的条件敲除小鼠在AD样模型的MC903模型中没有出现慢性瘙痒或组织病理学特征。IL-5及其受体均未在该模型中发挥作用。这些发现支持了杜匹单抗治疗效果的细胞和分子基础，杜匹单抗是一种针对IL-4Rα亚基的抗体，也是第一种治疗中重度AD的生物制剂（图6和和77）。
图7:瘙痒的外围和中心目标。外周瘙痒靶点是慢性瘙痒的受体和介质，包括白细胞介素（IL）-31通路。dupilumab靶向IL-4和IL-13已成功治疗特应性皮炎。MRGPRX2的拮抗剂可能对治疗炎症、瘙痒和荨麻疹有益。当胆汁酸驱动时，MRGPX4的拮抗作用有可能有利于胆汁淤积性瘙痒的治疗。在神经性疼痛中，靶向外周GABA-R已被证明具有镇痛特性，可转化为瘙痒。瘙痒的中枢靶标在中枢神经系统中起作用，包括使用κ-阿片受体（KOR）激动剂和μ-阿片接收器（MOR）拮抗剂。通过5-羟色胺（5-HT）3和7受体靶向脊髓5-羟色胺通路可能在慢性瘙痒治疗中取得临床成功。针对NK1R的拮抗剂很可能以自旋方式发挥作用。靶向瘙痒特异性回路，如胃泌素释放肽受体（GRPR）可能是一种治疗途径。通过补充GABA增加抑制性音调可以减少小鼠的急性和慢性瘙痒。加巴喷丁和普瑞巴林被广泛用于治疗神经性疼痛，在临床上被用于治疗慢性瘙痒患者。DRG，背根神经节；GRP，胃泌素释放肽；SP、物质P。 其他细胞因子及其与瘙痒的关系 IL-33、IL-25和胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）是在IL-4、IL-13和IL-31上游发挥作用的细胞因子。它们从角质形成细胞以及其他组织的上皮细胞中释放，并有助于引发2型炎症。IL-33和TSLP在小鼠中引起抓挠行为并激活小鼠感觉神经元（169304）。这些细胞因子中没有一种能直接引起人类瘙痒。然而，它们的多效性作用和复杂的信号传导至少与对瘙痒的间接影响一致。 促炎1型细胞因子肿瘤坏死因子（TNF）-α及其受体TNFR1通过小鼠的外周和中枢致敏机制与急性和慢性瘙痒有关（184）。因其在慢性疼痛、癌症和神经病变中的作用而闻名，TNF-α最终通过TRPV1上调来刺激和敏化原发性传入（130233）。为了评估TNF-α在急性瘙痒中的作用，作者使用了化合物48/80和CQ，并证明TNFR1 KO小鼠对这些瘙痒诱导剂表现出较少的抓挠反应。此外，干性皮肤模型显示皮肤中TNF-α的表达上调；DRG和同源受体在脊髓组织中的表达升高。小鼠身上的发现可能与人类瘙痒的观察结果一致。因此，沙利度胺对许多皮肤病有效，包括炎症性和非炎症性瘙痒（249）。这些广泛的影响可能源于沙利度胺对蛋白质泛素化的影响（85）及其减少TNF-α产生的能力（189）。同样，通过调节疼痛中的神经元可塑性，TNF-α增加脊髓II层神经元中的N-甲基-d-天冬氨酸电流，并使慢性瘙痒中的脊髓神经元增敏（180）。 另一类细胞因子，即趋化因子，是多种细胞过程的调节因子（56）。趋化因子在包括中枢神经系统在内的不同组织类型中表达，并具有趋化功能，与神经炎症和慢性疼痛有关（89-91）。CXCL10通过CXCR3（一种GPCR）发出信号，这两种信号都与维持外周神经和慢性收缩损伤后的慢性疼痛有关（57）。最近报道CXCR3介导由过敏性接触性皮炎小鼠模型诱导的瘙痒（216）。与载体处理的小鼠相比，从用SADBE处理的小鼠解剖的培养的DRG神经元中对CXCL10的神经元反应增强。在最近的一项研究中，据报道，CXCR3及其配体CXCL10可调节由干性皮肤模型和48/80注射诱导的慢性瘙痒和异病现象（131）。CXCR3 KO小鼠表现出较少的异基因症迹象，星形胶质细胞活化的迹象较低。 A. JAK Inhibitors Oclacitinib是一种JAK抑制剂（JAKi），于2013年被美国食品和药物管理局批准用于治疗犬瘙痒和过敏性疾病。该药物于2014年初上市。供应在2个月内耗尽。这种情况说明了对有效治疗瘙痒的需求被压抑。它提高了人们对狗和人类未满足需求的认识（167）。JAKi正在成为治疗一般炎症的药物，包括过敏性和自身免疫性疾病。已知JAK在感觉神经元中表达，这导致了对JAKi作为慢性瘙痒潜在治疗方法的评估（203）。典型细胞因子IL-4和IL-13通过JAKs发出信号，上游细胞因子IL-33和TSLP也是如此。IL-31通过MAPK传递瘙痒，但利用JAK信号刺激小纤维神经元的生长。JAK1-JAK3也被IL-2、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21激活，而原型促炎细胞因子IL-6通过JAK1、JAK2和TYK2发出信号（248）。 在临床上，局部应用托法替尼（一种JAK1/3i）可在第2天开始改善瘙痒。巴里西替尼是一种口服JAK1/2选择性抑制剂，在一项中度至重度AD的2期临床试验中，它减少了慢性瘙痒和皮肤炎症。感觉神经元中JAK1的遗传缺失导致用诱导炎症的维生素D类似物MC903治疗的小鼠瘙痒减轻（203）。与这一发现一致，小鼠的JAK1功能点突变导致瘙痒性皮炎表型，伴有抓挠和逐步发展为免疫异常（312）。矿脂在耳朵上的应用掩盖了对屏障的损伤，并延迟了TH2细胞因子升高的免疫失调和丝氨酸蛋白酶的表达增加，特别是作为皮肤屏障调节因子的钾蛋白酶-6和胰蛋白酶。人类JAK1功能获得突变导致严重的瘙痒性皮炎（67）。JAK抑制剂ruxolitinib带来了改善。总之，这些数据强调了JAKs在炎症条件和慢性瘙痒中的作用。人们越来越感兴趣开发JAKi作为轻度-中度AD的局部治疗方法，以避免全身不良副作用。托法替尼是第一种商业化的JAKi，最初被批准用于治疗类风湿性关节炎。在AD患者中测试的托法替尼软膏制剂在治疗4周后成功地将湿疹面积和严重程度指数（EASI）评分提高到80%，同时最早在24-48小时内表现出止痒作用（36）。类似地，JTE-052可缓解中度至重度AD患者的瘙痒（192）。神经元与免疫JAK在瘙痒症中的相对作用正在阐明。 模型和技术 （略）有兴趣可以自己看原文 传染性瘙痒 没有传统瘙痒原的情况下，传染性或社交性瘙痒是由视觉或其他线索引发的。与接触和感染传染性生物（如疥螨）引起的瘙痒不同，传染性瘙痒是由他人抓挠的视觉接触或听觉线索引发的，如在关于皮肤瘙痒的讲座中（112）。人类和非人类灵长类动物都会经历通过视听传播的传染性瘙痒，啮齿动物也有报道（112247），尽管这种瘙痒的意义尚不清楚。最初的描述是，人类观众接触到昆虫、抓痕和过敏反应的图片，然后是婴儿图片的舒缓提示。在“发痒”的演示过程中，测量到了大量的抓挠动作，观众报告称瘙痒感增加，这与演示中放松的部分形成了对比。当猴子进行某种运动或观察这种运动时，镜像神经元最初在腹侧前运动区内被识别（122）。 已经努力将传染性瘙痒的细胞和分子机制与GRP-GRPR轴联系起来（315）。在这里，据报道，当观察BRAFNaV1.8小鼠的视频时，天真的小鼠表现出传染性瘙痒，这些小鼠在没有嗅觉或听觉刺激的情况下表现出夸张的抓挠行为（324）。对SCN的依赖性被认为是因为该区域接受直接的视觉输入；GRP和GRPR突变小鼠以及GRPR在SCN中有条件耗竭的小鼠中不存在传染性瘙痒，但通过GRP的递送或光遗传学刺激恢复（315）。鉴于在注射组胺的野生型小鼠中没有观察到传染性瘙痒，这些发现的重要性受到了质疑（166）。 临床瘙痒 瘙痒可以出现在皮肤和大脑之间的任何地方。这种解剖结构促使瘙痒在皮肤中产生时被归类为瘙痒感受性瘙痒，在与神经元病理学相关时被归类于神经性瘙痒，而在与心理状况相关时被分类为心因性瘙痒（291）。这种方法构成了一个简短的讨论框架，可以获得多作者的评论。最近的一份报告建议对慢性瘙痒进行描述性分类（264），其好处是将皮肤发现与潜在的全身状况结合起来，以帮助将瘙痒确定为一种疾病，同时可能在机制和病理生理学方面信息较少。 大多数瘙痒都有瘙痒感。它们要么源于外源性环境物质，要么源于在皮肤中产生或进入皮肤的内源性介质的持续存在。与昆虫叮咬或毒藤相关的瘙痒是急性瘙痒的例子，每种情况下都是由过敏反应引起的。慢性瘙痒通常与炎症性皮肤病（如AD）有关。这些瘙痒的共同依赖性以及与神经源性炎症的联系可以通过观察到影响炎症性皮肤疾病区域的神经损伤消除瘙痒感，同时导致炎症消退来证明（26）。慢性瘙痒也可能是非炎症系统性疾病的一部分，包括胆汁淤积、慢性肾脏疾病，甚至妊娠。这些应该被视为慢性急性瘙痒，因为在大多数情况下，瘙痒在器官移植或出生后不久就会迅速消退。驱动这些瘙痒的媒介正在被确定。关于胆汁淤积性瘙痒，胆汁酸与MRGPRX4相互作用，而自打蛋白（148）产生的溶血磷脂酸（LPA）与感觉神经元上的LPA受体相互作用。关于慢性肾脏疾病的瘙痒，我们有迹象表明可能与胆汁淤积性瘙痒有相似之处。作为一种延伸，人们很容易推测原发性胆汁性肝硬化和真性红细胞增多症的严重瘙痒可能与血红素代谢有关。 不乏其他具有挑战性的瘙痒。靶向抗癌免疫疗法的出现经常与治疗局限性瘙痒症有关，其机制尚不清楚，也没有可用的动物模型（306）。神经性和心因性瘙痒是慢性的，并且经常是剧烈的。前者的例子包括疱疹后瘙痒、感觉异常痛和可能与神经压迫有关的腕肌瘙痒症。许多严重的瘙痒，包括生殖器瘙痒，可能包括中枢致敏程度，并不容易归类。眼部瘙痒被认为是过敏性的，需要局部治疗。无论经济背景如何，寄生虫，特别是蠕虫，包括类强线虫，引起的瘙痒都会在世界范围内造成痛苦，并经常表现为诊断困境和诊断明显延迟（274）。同样，介质也不为人所知。 慢性瘙痒的治疗不仅是一个挑战，而且仔细评估可以确定一小部分患者的潜在病因（306）。当无法确定病因时，这些患者被认为患有不明原因的慢性瘙痒或CPUO（143），这是对Petersdorf和Beeson（212）对不明原因发烧或FUO的经典描述的认可。虽然慢性瘙痒患者经常注意到他们宁愿自杀也不愿继续受苦（101），但有记录的自杀报告很少。 我们经常被问到瘙痒是否因性别而异。这个问题，以及可能与心理健康、经济差异或种族有关的瘙痒的潜在差异，都被考虑过（66）。没有客观数据支持基于生理学或病理生理学的任何此类差异。有数据表明，暴露于天然牛粪骨针或用组胺或辣椒素制备的牛粪骨刺的男性和女性对瘙痒和疼痛相关感觉的处理可能不同（107）。已经提出了基于种族和性别的瘙痒表现的差异（133）。当每个人都患有相同的疾病，在这种情况下是慢性肾脏疾病时，性别之间瘙痒的患病率没有差异（47、116）。在我们的瘙痒诊所，我们有时会有这样的印象：平均而言，女性比男性更能忍受严重的瘙痒，但我们认识到这种评论的主观性质。对任何表明差异的数据的解释都必须考虑到面试风格的潜在差异。例如，询问患者是否瘙痒或有其他伤害性问题，以及患者是否自发报告瘙痒，都会影响研究结果。 人们对疼痛提出了同样的问题，但也有类似的发现。在小鼠中，有人认为雄性小鼠利用脊髓中的小胶质细胞介导疼痛，而雌性小鼠使用T细胞，这一发现可能受到激素差异的影响（260）。因此，治疗方法有可能针对患者生理学。 针对瘙痒 正如临床瘙痒可能发生在皮肤和大脑之间的任何路径上一样，路径的中断也有可能调节瘙痒（图7）。 治疗瘙痒的方法如图7和图8所示图8是对苏斯博士风格的肯定。
图8:瘙痒-划痕循环。描述了可以指导治疗方法的许多领域。这些区域的范围从皮肤屏障，被描绘成一个漏斗，带有相关的免疫细胞，以及流入脊髓回路并进入大脑的传入纤维。 皮肤被视为一个顶部有屏障的漏斗，里面充满了支持感觉纤维网的角质形成细胞。由炎性细胞顶上的侧腔进入漏斗。漏斗的颈部由神经元纤维组成，这些纤维结合在脊髓中。这些轴突继续延伸到大脑，在那里信号被解释为瘙痒，随后产生抓挠的运动反应，影响皮肤屏障以驱动瘙痒-抓挠循环。 因此，治疗可以针对用局部方法保护或修复屏障；阻断感觉神经元活性或神经肽释放、免疫细胞活性或介质；或调节脊髓或大脑的激活或抑制途径。针对每一个领域的方法都在临床上使用。将基础研究与识别影响瘙痒和炎症的基因多态性相结合，可能会产生靶向治疗方法，但脱靶效果有限。 未来研究方向 在理解瘙痒的生理学方面正在取得显著进展。与此同时，我们对瘙痒有着深刻的理解，这是一个众所周知的开端。与机制细节相关的问题仍然存在于瘙痒-抓挠周期的各个层面，解决这些问题将为研究人员提供持续的机会。人源化小鼠的开发有可能部分克服临床前和临床发现之间的转化差距。为什么瘙痒信号通路有这么多冗余？除了这个问题，最近中性粒细胞在神经支配和瘙痒中的作用（297），基本上所有分布在皮肤上的细胞都会导致瘙痒。瘙痒与搔痒和触摸有关吗？自由神经末梢、表皮-真皮交界处的神经胶质网络、迈斯纳小体、鲁菲尼末梢和默克尔细胞之间是否存在通信，或者这些结构是否相互独立？与瘙痒有关的各种受体和通道，包括接触中重要的压电通道，有哪些相对和特定的贡献？受体和通道的多态性，除了Nav1.9已经发现的多态性之外，很可能会在导致瘙痒加剧的基因数据库中被发现。找到能防止瘙痒的变体的可能性可能很渺茫，因为它涉及到证明阴性。 成像技术一直在进步。用基因编码的钙指示剂对神经元进行功能标记的小鼠的产生，以及对皮肤中细胞类型进行基因标记的能力，将允许对神经免疫相互作用及其潜在的双向交流进行详细的可视化。可以开发成像技术来实现人体内C纤维的可视化吗？小鼠和人类的大脑和脊髓成像最终会导致细胞水平的分辨率，并有助于了解中枢瘙痒处理的细节以及与疼痛的差异吗？就瘙痒治疗而言，与疼痛一样，药物或载体的安慰剂效应可能超过50%。因此，以积极的方式对安慰剂效应做出贡献的心理和心身因素是重要的。相反，表现为负面预期或nocebo效应，可能对治疗有害（305）。如何利用与这些影响相关的学习过程来提高治疗效果？我们能利用抑制电路来调节瘙痒吗？类黄酮等可能帮助瘙痒的天然产物的作用机制是什么？为什么目前针对IL-31途径的治疗方法在治疗瘙痒方面如此有效，但在治疗并发炎症方面却没有？除了药物，物理方式，如使用激光的治疗方法，已经有助于缓解与烧伤和疤痕相关的瘙痒，尽管疗效机制尚不确定。这种单色光是针对肥大细胞还是其他什么？冷热会影响神经元功能。它们可以应用于皮肤还是通过DRG中的点源来针对瘙痒？是否可以开发瘙痒或其他感觉的客观测量方法，以改进心理物理学测量方法以及数字和视觉模拟评定量表？瘙痒是否能在保持其他感觉模式的同时完全缓解还有待确定，但我们正进入一个时代，在这个时代，瘙痒的痛苦可能会被抓挠的乐趣所取代。 参考文献：自己去看原文 皮内/皮下埋针技术，是河北医科大学吴希瑞教授经过多年临床实践，结合传统针灸、浮针、以及国外的干针技术，开发出来的一种全新的治疗手段，具有适应症广，见效快，痛苦少，费用低等临床特点，被医患人员广为赞誉。我们团队同时完善了理论基础，从现在基础研究层面多角度解释传统针灸到现代针刺技术的治疗效果，同时扩大了疾病库，涉及疼痛科，内科，外科，妇科及康复科，使之成为临床医生的好帮手。从起步到现在，我们已经培训了全国上千名专业医生，并把技术带回了本地，为本地人民服务，同时得到了患者的好评。 专家团成员：
精彩回放：
 视频案例：（因平台限制，很多视频不能上传，欢迎来我院观摩指导） 视频1：足跟痛治疗前后
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