绕过癌细胞表面防御，直击细胞内部！全新抗癌机制带来更优药物

在癌症中，有几个一度被认为“不可成药”的治疗靶点，比如KRAS、TP53、磷酸酶等等。它们“不可成药”的原因各有不同，但都有一个共同的原因——位于细胞内部。

因为细胞内部是抗体类药物无法触及的区域，只能依靠小分子药物去靶向。不过最近，杜克大学的科学家们利用一种特殊的抗体——二聚体IgA（dIgA）实现了细胞内靶点的靶向治疗[1]。

这种抗体可以通过上皮细胞表面的IgA/IgM 聚合免疫球蛋白受体（PIGR）进入细胞，与细胞内部的靶蛋白结合，并促使细胞把靶蛋白排出体外。

在小鼠中，靶向相应突变蛋白的dIgA抗体有效抑制了KRASG12D突变卵巢癌、KRASG12D突变肺癌和IDH1R132H突变结肠癌的生长。

dIgA可以进入肿瘤细胞，靶向细胞内靶点

抗体类药物如今已经是癌症治疗领域一支重要的力量，免疫治疗有帕博利珠单抗，靶向治疗有曲妥珠单抗，以及当前的热点抗体偶联药物（ADC）。不过这些不同的抗体类药物，绝大部分使用的都是同一类抗体——IgG。

而在人体中，除了最常见的IgG以外，还有IgM、IgA、IgD和IgE四类抗体，它们的职责各有侧重，共同构成人体的免疫屏障。这些其它类别的抗体其实也可以做成药物，而且有一些特殊的性质可以利用。

像IgA，它有一种特殊的二聚体形式（dIgA），可以被黏膜上皮细胞通过PIGR摄取后分泌到黏膜表面，是参与粘膜免疫的主要抗体，构成人体第一道防线。而大部分上皮来源的肿瘤细胞表面同样有PIGR，可以摄取dIgA。这一特点或许可以用来靶向癌细胞内的靶点，比如KRAS。

dIgA被上皮细胞摄取并分泌到黏膜表面

研究人员生成了针对KRASG12D突变的dIgA抗体，在KRASG12D突变卵巢癌细胞中测试了它靶向细胞内KRASG12D突变蛋白的能力。结果显示，dIgA抗体成功进入癌细胞内部，捕获细胞内的KRASG12D突变蛋白，最终一同被排出细胞，导致癌细胞内KRASG12D蛋白浓度降低，而且野生型KRAS的细胞不会受到影响。

dIgA（绿色）进入细胞，捕获KRASG12D蛋白（红色）

在KRASG12D突变卵巢癌小鼠中，靶向KRASG12D的dIgA也有效抑制了肿瘤的生长，治疗效果与在研的小分子KRASG12D抑制剂MRTX1133相似。而且由于抗体的体内半衰期较长，治疗期间也不用像MRTX1133那样频繁的给药。

靶向KRASG12D的dIgA有效抑制肿瘤生长，程度与MRTX1133类似

此外，研究人员还在普遍表达PIGR的肺癌和PIGR表达水平相对较低的结肠癌小鼠模型中，测试了靶向KRASG12D和IDH1R132H的dIgA抗体的治疗效果，均有效抑制了肿瘤的生长。

研究人员表示，PIGR在大多数上皮来源的恶性肿瘤中均有表达，使用dIgA靶向细胞内蛋白的方法或许还可以用于更多种类的癌症。目前，他们正在进一步改良治疗用的dIgA抗体，延长其在体内的有效时间，并改进dIgA的生产方式，希望最终将其推向临床。

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参考文献：

[1]. Biswas S, Mandal G, Anadon C M, et al. Targeting intracellular oncoproteins with dimeric IgA promotes expulsion from the cytoplasm and immune-mediated control of epithelial cancers[J]. Immunity, 2023.