|
笔者根据美国FDA官网的公开信息[1]，解读2023年11月获FDA药物评估和研究中心（CDER）批准上市的药物。2023年11月FDA批准上市了6个药物，本文介绍其中三款。以下文字内容大多参考自FDA官方的药物说明书，部分的数据除非特别引用，一般是参考维基百科和药企官方公告。 11/8/2023: Fruzaqla (fruquintinib)基本信息：Fruquintinib（呋喹替尼）是由和黄医药开发（2023年1月以11.3亿美元授权给武田制药）的一款口服的高选择性、强效的VEGFR-1/2/3（IC50分别为33、35和0.5 nM，对其它激酶选择性较好）抑制剂，用于治疗既往接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗的转移性结直肠癌患者，包括既往接受过抗VEGF治疗和/或抗EGFR治疗（RAS野生型）的患者。体外研究表明呋喹替尼可抑制VEGF介导的内皮细胞增殖和肾小管形成。体外和体内研究表明呋喹替尼可抑制VEGF诱导的VEGFR-2磷酸化。体内研究表明呋喹替尼可抑制结肠癌肿瘤异种移植小鼠模型中的肿瘤生长。 在美国，2023年将诊断出约153,000例新发CRC病例，占所有新发癌症病例的7.8%。大约70%的CRC患者无论是在诊断时还是治疗后都会出现转移性疾病。转移是结直肠癌相关死亡的主要原因。
 图1. 部分上市的VEGFR抑制剂。 临床表现：FDA的批准基于两项大型 3 期试验的数据FRESCO和FRESCO-2的结果，两项研究均达到了主要和关键次要疗效终点。与安慰剂相比，呋喹替尼疗法在主要终点OS和关键次要终点PFS均达到具有统计学意义和临床意义的显著延长。其中，呋喹替尼治疗组（461名）的中位OS为7.4个月，而安慰剂组（230名）为4.8个月；呋喹替尼治疗组的中位PFS为3.7个月，而安慰剂组为1.8个月；呋喹替尼组的疾病控制率（DCR）为55.5%，而安慰剂组为16.1%[2]。 11/15/2023: Defencath (taurolidine, heparin)基本信息：Defencath是由CorMedix开发的是牛磺罗定（一种噻二嗪类抗菌剂）和肝素（一种抗凝剂）的组合，用于降低通过中心静脉导管（CVC）接受血液透析 (HD) 的成年肾衰竭患者导管相关血流感染 (CRBSI) 的发生率。肝素与天然存在的血浆蛋白抗凝血酶 III 相互作用，诱导构象变化，从而显著增强抗凝血酶III的丝氨酸蛋白酶活性，抑制参与凝血序列的活化凝血因子（特别是Xa和IIa）。低分子量肝素会抑制Factor Xa，更大分子量的肝素会抑制凝血酶（Factor IIa）。肝素还通过抑制纤维蛋白稳定因子的激活来防止稳定纤维蛋白凝块的形成。肝素不具有纤溶活性；因此，它不会溶解现有的血栓。牛磺罗定是一种广谱非抗生素抗菌剂和抗真菌剂。源自内源性氨基酸衍生物牛磺酸。牛磺罗定代谢为牛磺酸酰胺，最终生成牛磺酸和水，释放羟甲基，与细菌细胞壁中的胞壁蛋白以及内毒素和外毒素的氨基和羟基发生化学反应。该反应使细菌细胞壁的内毒素以及复杂的多糖和脂多糖成分变性，并使敏感的外毒素失活。 图2. taurolidine, heparin的分子结构。CRBSI在CVC患者中很常见。大约80%开始血液透析的患者将插入CVC以建立血管通路。CRBSI可能发生在多达1/3的HD-CVC患者中，超过50%的 CRBSI 发生在CVC插入后的前3个月内。每年，使用CVC等血管内装置的患者会发生约250,000例CRBSI，导致约1/4的感染患者死亡。CRBSI可能导致更多的住院患者、更长的住院时间以及心血管事件等长期并发症。血液透析中的 CRBSI由多种病原体引起，其中许多病原体具有抗生素耐药性。 临床表现：FDA的批准基于随机、双盲、主动对照、多中心关键3期LOCK-IT-100临床试验结果，在这项研究中，共有806名受试者被随机分配接受 Defencath或肝素作为抗菌导管封管溶液（CLS，catheter lock solution）。与对照组患者相比，Defencath组患者的CRBSI 事件发生率较低，风险比为0.29，相当于发生CRBSI的风险在统计上显著降低了71%[3]。 11/15/2023: Augtyro (repotrectinib)基本信息：Repotrectinib是由BMS开发（2022年41亿美元收购Turning Point获得）的酪氨酸蛋白激酶（ROS1）抑制剂，适用于治疗局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 成年患者。Repotrectinib是原癌基因ROS1和原肌球蛋白受体酪氨酸激酶 (TRK) TRKA、TRKB和TRKC的抑制剂。包含ROS1结构域的融合蛋白可以通过下游信号通路的过度激活来驱动致瘤潜力，从而导致不受限制的细胞增殖。Repotrectinib在表达ROS1融合和突变的培养细胞中表现出抗肿瘤活性。ROS1融合发生在约1-2%的NSCLC患者中。ROS1阳性肿瘤患者的平均年龄为50岁，往往比普通肺癌患者更年轻，其中女性多于男性，并且可能几乎没有吸烟史。ROS1阳性肺癌往往具有侵袭性，通常可扩散至大脑。临床表现：FDA的批准基于TRIDENT-1 研究，这是一项开放标签、单组1/2期试验，在未接受过TKI治疗和接受过TKI治疗的患者中评估 。在未接受过 TKI治疗的患者 (n=71) 中，主要终点为客观缓解率 (ORR) 为79%，中位缓解持续时间 (mDOR) 为34.1个月。在既往接受过一种ROS1 TKI且未接受过化疗的患者 (n=56) 中，ORR为38%，mDOR为14.8个月。在基线时有可测量的CNS转移的患者中，8 名未接受过TKI治疗的患者中有7名 (n=71) 观察到颅内病变反应，12名接受过TKI治疗的患者中有5名 (n=56 ）[4]。 [1]https://www./drugs/new-drugs-fda-cders-new-molecular-entities-and-new-therapeutic-biological-products/novel-drug-approvals-2023 [2]https://www./tc/fruquintinib-outside-china-partnership-with-takeda [3]https:///cormedix-inc-announces-fda-approval-of-defencath-to-reduce-the-incidence-of-catheter-related-bloodstream-infections-in-adult-hemodialysis-patients/
[4]https://news./news/corporate-financial/2023/US-Food-and-Drug-Administration-Approves-Augtyro/default.aspx
|
