 在药物中引入氟烷基可以有效增强母体分子的治疗特性。烯烃的氢-氟烷基化反应已成为制备各种氟烷基化化合物的重要途径。然而，目前已发展的方法需要使用超化学计量的氧化剂、昂贵的氟烷基化试剂和贵金属，并且通常具有有限的底物范围。因此发展出一种通用的合成方法来克服上述局限性具有重要意义。最近，美国莱斯大学（Rice University）Julian G. West课题组发展了光催化的以廉价易得的氟烷基羧酸作为唯一试剂的烯烃氢-氟烷基化反应。此转化条件温和，包括氢-三氟甲基化、氢-二氟甲基化、氢-单氟烷基化和氢-全氟烷基化在内的过程均可实现，并可以对生物活性分子进行后期修饰。实现此转化的关键在于克服了氟烷基羧酸（如三氟乙酸）原料极高的氧化还原潜力，利用地球丰富且廉价易得的铁和具氧化还原活性的硫醇来催化，使这些试剂能够在无需预活化的情况下直接作为氢-全氟烷基化供体来使用。初步的机理研究表明此过程涉及自由基反应途径。相关成果发表在Nat. Chem., 2023, DOI: 10.1038/s41557-023-01365-0上（Fig. 1）。首先，作者选择pent-4-en-1-yl benzoate作为烯烃模板底物，三氟乙酸（TFA）作为三氟甲基源对反应进行了探索。通过对一系列反应参数进行优化（Table 1），作者得出当使用烯烃 (0.1 mmol, 1.0 equiv.), TFA (3.0 equiv.), Fe(OAc)2 (10 mol%), TRIP硫醇或二硫化物 (10 mol%), Na2CO3 (10 mol%)，在CH3CN/H2O (9:1, 0.1 M) 中，390 nm Kessil蓝色LED照射下室温反应24 h, 可以分别以86%和92%的核磁产率，84%和89%的分离产率得到氢-三氟甲基化产物1（entry 1）。控制实验表明，光的照射、铁盐、XAT试剂以及水对高效实现此转化至关重要（entries 8-11）。随后，作者试图使用相同的光催化策略来实现氢-二氟甲基化过程。令人高兴的是，作者发现此体系可以同时实现氢-三氟甲基化和氢-二氟甲基化这两种转化。接下来，作者对此光催化的氢-三氟甲基化和氢-二氟甲基化反应的底物范围进行了考察（Table 3）。实验结果表明，一系列不同官能团化的烯烃均可兼容此体系，以中等至良好的产率得到相应的产物2-52。接下来，为了证明此体系的良好兼容性，作者对一系列天然产物或药物衍生的烯烃的兼容性进行了考察（Table 3）。实验结果表明包括ibuprofen (53, 66), flurbiprofen (55)，ioxoprofen (68)，probenecid (56)，naproxen (58)，bezafibrate (59)，(–)-borneol (60, 70)，(L)-menthol (61, 69)，oleic acid (63)，proline (73)，18β-glycyrrhetinic acid (65), estrone (62, 75)，pregnenolone (72)，vinclozolin (57, 67)，pregnenolone (72)和 nootkatone (74)在内的一系列生物活性分子均可顺利兼容此转化，以中等至良好的产率得到相应的产物53-75。紧接着，作者又利用此策略对烯烃的氢-单氟烷基化和氢-全氟烷基化过程进行了考察（Table 4）。实验结果表明，当使用α-氟代羧酸和全氟羧酸作为氟烷基源时，可以以30-89%的产率得到相应的氢-单氟烷基化和氢-全氟烷基化产物76-97。其中，一系列生物活性分子骨架如gemfibrozil (86)、proline (87) 和palmitic acid (88)等均可兼容，进一步证明了此体系的实用性。为了深入理解此转化的反应机理，作者进行了一系列控制实验（Fig. 2）。首先，当在反应体系中加入自由基捕获剂TEMPO时，反应被完全抑制，且烯烃起始原料几乎全部回收。此外，作者还通过核磁共振氟谱观测到了TEMPO–CF3加和物的存在，从而支持了反应中涉及自由基中间体的存在（Fig. 2a）。随后，作者使用两种不同的可以发生自由基钟过程的底物对反应进行考察。实验结果表明反应涉及自由基中间体，且随后的XAT步骤续比2×105 s-1的速率常数要慢（Fig. 2b）。最后，作者通过平行KIE实验得出XAT过程为此转化的决速步骤（Fig. 2c）。总结：美国莱斯大学Julian G. West课题组发展了一种通用合成策略，通过协同铁光催化和硫醇催化的XAT过程，实现了烯烃与各种氟烷基羧酸的氢-氟烷基化反应。其中包括氢-三氟甲基化、氢-二氟甲基化、氢-单氟烷基化和氢-全氟烷基化过程均可利用此转化实现，并可以实现生物活性分子的后期修饰。实现此转化的关键在于反应中克服了氟烷基羧酸原料极高的氧化还原潜力，利用廉价易得的铁和具有氧化还原活性的硫醇来催化，使这些试剂能够在无需预活化的情况下直接作为氢-全氟烷基化供体来使用。机理研究表明此过程涉及自由基反应途径。期待此方法可以成为氟烷基化化合物的模块化构建工具，并应用于商业化药品和天然产物的氟烷基化类似物的合成中。
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