喜讯！IgA肾病患者可在澳门申请布地奈德肠溶胶囊治疗的慈善援助，为患者提供更多保障

编者按

2023年11月30日~12月2日第四届全球华人肾脏病学大会（ICCN）暨2023年广东省医学会肾脏病学学术年会在广州市举行。会议邀请了广东医科大学附属第二医院肾内科主任梁剑波教授对IgA肾病黏膜免疫与对因治疗药物新进展进行了精彩讲述。布地奈德肠溶胶囊已在中国被批准用于治疗具有进展风险的IgA肾病成人患者，作为全球首个IgA肾病对因治疗药物，靶向调节肠道黏膜免疫，直击疾病本质，显著改善IgA肾病患者预后。

为了帮助患者解决无法持续用药以及更多患者急需用药的现状，中国初级卫生保健基金会于2023年12月发起“保肾赋康援助项目（二期）”，旨在为中国大陆地区公民在中国澳门自行使用布地奈德肠溶胶囊（耐赋康^®）的患者提供资金援助！具体内容，让我们一起来看看吧。

追本溯源——肠道黏膜免疫失调在IgA肾病中起重要作用

糖基化异常是IgA肾病患者体内IgA1分子的关键特征。研究发现，与健康人群相比，IgA肾病患者体内的IgA1分子存在如下异常^[1]：①IgA1分子生成异常：IgA肾病患者多聚IgA1水平显著升高，35%~50%患者血清整体IgA1水平升高；②IgA1分子糖基化异常：是IgA肾病发病最为关键的因素，IgA1分子铰链区半乳糖缺陷，导致半乳糖缺乏IgA1（Gd-IgA1）的形成。由于IgA1分子糖基化出现障碍，糖基化水平不足，易于自聚集并与其它血清蛋白形成循环IgA免疫复合物，在肾小球系膜区沉积；③IgA1分子唾液酸化不足，性质不稳定。

美国一项研究^[2]纳入153例患有IgA肾病但未进展为终末期肾病（ESRD）的成年白人患者，旨在观察IgA肾病患者血清Gd-IgA1水平，结果发现与健康对照组相比，IgA肾病患者血清Gd-IgA1水平显著升高。日本一项研究^[3]纳入41例IgA肾病患者、43例其他类型肾病患者（急性肾小球肾炎、肾硬化、间质性肾炎等），旨在分析IgA肾病患者血清Gd-IgA1水平，结果也发现，与健康对照组和其他类型肾病患者相比，IgA肾病患者血清Gd-IgA1水平显著升高。

为了探索IgA肾病患者Gd-IgA1异常产生的部位，Kiryluk K等^[4]开展了一项全基因关联Meta分析研究，纳入包含欧洲、亚洲人群的20 612例IgA肾病患者数据，结果发现IgA肾病的遗传风险因素最终汇聚在产生IgA的肠道免疫系统，提示肠道黏膜免疫异常在IgA肾病的产生中起重要作用。肠黏膜免疫系统是人体最大的淋巴组织，由集合淋巴滤泡即派尔集合淋巴结、分散淋巴滤泡组成，前者是免疫诱导部位，后者是免疫效应部位^[5]。派尔集合淋巴结含有体内大部分lgA⁺B淋巴细胞，有促进B细胞向分泌lgA浆母细胞分化的微环境^[5]。

目前关于IgA肾病发病机制在国际较为公认的是“四重打击学说”^[6,7]（关于“四重打击学说”可参考既往文章）。

靶向回肠——布地奈德肠溶胶囊作用于肠道黏膜免疫

基于上述发病机制，肠道黏膜靶向治疗药物Nefecon（布地奈德肠溶胶囊）应运而生，该药物设计是将布地奈德精准靶向释放于回肠末端的派尔集合淋巴结处，胶囊溶解后，布地奈德高浓度覆盖整个靶区域，通过糖皮质激素受体的抗炎和免疫抑制作用，调节B细胞的数量和活性，从而减少诱发IgA肾病患者的Gd-IgA1产生，减少IgA及其免疫复合物在肾脏沉积，最终降低蛋白尿并保护肾功能^[8-10]。

布地奈德肠溶胶囊具有双重创新制剂工艺^[11,12]，其一是迟释机制：布地奈德肠溶胶囊具有靶向迟释的肠溶包衣，通过调整不同材料配比（溶解pH分别为6和7的两种材料），实现了从特定pH值开始溶解的目的，使得胶囊能完整抵达回肠末端的派尔集合淋巴结富集部位，在回肠末端特定水平的pH值环境下溶出，释放出含布地奈德的缓释微丸（见表1）。其二是缓释机制：布地奈德缓释微丸由布地奈德包衣、密封包衣、聚合物包衣及丸芯组成，使其能够持续稳定释放布地奈德，高浓度覆盖整个靶区域。

表1. 布地奈德肠溶胶囊在胃肠道的释放情况

此外，布地奈德受体亲和力是泼尼松龙的15倍，局部抗炎作用是泼尼松龙的1000倍。布地奈德全身吸收较少，90%在肝脏中首关消除^[13]（见表2）。

表2. 几种不同类型糖皮质激素的受体亲和力及局部抗炎作用比较

注：*人体血管收缩模型(表现为皮肤血流减少、变白)被作为糖皮质激素效力评估的替代标志

何以“赋”康——布地奈德肠溶胶囊临床研究回顾

2023年8月布地奈德肠溶胶囊治疗IgA肾病的Ⅲ期临床试验（NefIgArd研究）在《柳叶刀》杂志公布^[14]，该研究结果显示，2年研究期间（治疗9个月随访15个月），布地奈德肠溶胶囊显著延缓估算肾小球滤过率（eGFR）下降速度（见图1），且无论基线尿蛋白肌酐比值（UPCR）如何，eGFR获益一致。同时，在12个月时（停药3个月），经布地奈德肠溶胶囊治疗的IgA肾病患者蛋白尿降幅最大，达51.3%，即使在停药后15个月仍能观察到持久效果，平均下降41%^[16]（见图2）。此外，在后续的大型会议中，研究者们陆续公布的多项事后分析显示，在24个月时，与安慰剂组比较，布地奈德肠溶胶囊组无镜下血尿的患者比例显著升高（59.5% vs. 38.8%）^[17]；在中国亚组分析中，布地奈德肠溶胶囊组肾功能恶化减少约66%、蛋白尿降幅达43%，这2个数值均高于全球研究人群，提示中国人群可以从布地奈德肠溶胶囊治疗中获益更多^[18]。布地奈德肠溶胶囊总体耐受性良好，无严重不良反应，安全性特征符合口服布地奈德产品的预期。

图1. eGFR较基线的平均 (±SEM) 绝对变化

图2. UPCR较基线的变化情况

有法可依——布地奈德肠溶胶囊已在中国获批，并可申请慈善援助

2023年11月21日，国家药品监督管理局批准布地奈德肠溶胶囊的新药上市许可申请（NDA），用于治疗具有进展风险的原发性IgA肾病成人患者^[19]。在此之前，布地奈德肠溶胶囊已在美国FDA和EMA获批^[20-21]。作为全球首个IgA肾病的对因治疗药物，布地奈德肠溶胶囊在中国正式获批填补了从疾病源头治疗IgA肾病的空白，开启IgA肾病的治疗新时代。

同时，为了帮助患者解决无法持续用药以及更多患者急需用药的现状，中国初级卫生保健基金会计划于2023年12月发起“保肾赋康援助项目（二期）”，旨在为中国大陆地区公民在中国澳门自行使用布地奈德肠溶胶囊（耐赋康^®）的患者提供资金援助，以帮助患者可持续、规范地接受治疗，提高治疗的可及性。该项目由云顶新耀医药科技有限公司捐赠，项目合作医院为澳门镜湖医院，援助对象为中国大陆地区内经临床诊断适用于布地奈德肠溶胶囊治疗的IgA肾病患者，项目开展时间为2023年12月至2024年3月，项目援助资金发放完毕，项目将自动终止。援助方案为：符合项目援助条件的IgA肾病患者，自用1盒布地奈德肠溶胶囊，可获得30000元公益援助金（含交通、就医等）。

总结

IgA肾病是最常见的原发性肾小球疾病，发病多在青壮年人群，疾病负担重，亟需对因治疗药物改善预后。“四重打击”学说是IgA肾病的主要发病机制。布地奈德肠溶胶囊具有迟释和缓释双重创新制剂工艺，精准释放于回肠末端派尔集合淋巴结处，调节B细胞活性；相较泼尼松龙和甲泼尼龙，受体亲和力和局部抗炎作用更高，全身吸收更少。Ⅲ期NeflgArd研究结果表明，布地奈德肠溶胶囊显著改善IgA肾病患者肾功能，降低蛋白尿，减少血尿，安全性良好，且在中国人群中的获益更为显著。布地奈德肠溶胶囊是全球首个IgA肾病对因治疗药物，在中国NMPA、美国FDA、欧洲EMA三大权威机构获批，未来必将惠及中国IgA肾病患者，为IgA肾病治疗带来新的希望！

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参考文献

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1.Suzuki H, et al. Semin Immunopathol. 2021; 43(5): 669-678.

2.Ohyama Y, et al. J Clin Med. 2021; 10(16): 3467.

3.Shimozato S, et al. Nephrol Dial Transplant. 2008; 23(6): 1931-1939.

4.Kiryluk K, et al. Nat Genet. 2014; 46(11): 1187-1196.

5.Gesualdo L, et al. Semin Immunopathol. 2021; 43(5): 657-668.

6.Kano T, et al. Biomedicines. 2022 ; 10(12): 3027. 

7.He JW, et al. Theranostics. 2020; 10(25): 11462-11478.

8.Barratt J, et al. Kidney Int Rep. 2020; 5(10): 1620-1624.

9.TARPEYO. Prescribing Information. Calliditas Therapeutics AB; 2021.

10.Data on file. Calliditas Therapeutics AB.

11.TARPEYO. Prescribing Information. Calliditas Therapeutics AB; 2021.

12.Data on file. Calliditas Therapeutics AB.

13.Brattsand R. Canadian Journal of Gastroenterology. 1990; 4(7): 407–14.

14.Barratt J, et al. Kidney Int. 2023; 103(2): 391-402 .

15.Richard Lafayette, et al. Long-term renal benefit over 2 years with Nefecon verified: The NefIgArd Phase Ⅲ full trial results. Presented at ERA2023.

16.Richard Lafayette, et al.Durable proteinuria reduction over 2 years with Nefecon treatment: A secondary analysis of the full NefIgArd Phase Ⅲ trial results. Presented at ERA2023.

17.Richard Lafayette, et al. 2023 IIgANN. Hematuria reduction in patients with IgAN following Nefecon treatment: A secondary analysis of the full 2-year NeflgArd Phase 3 trial results.

18.2023ASN. Oral presentation. 

19.FDA approves first drug to decrease urine protein in IgA nephropathy, a rare kidney disease

20.https://news./calliditas-therapeutics/r/european-commission-approves-kinpeygo--for-adults-with-primary-iga-nephropathy,c3600434

21.https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20231124144653113.html

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（来源：《肾医线》编辑部）