Hell–Volhard–Zelinsky反应

在加热条件下，催化量的红磷或三卤化磷(PCl3 or PBr3)催化羧酸进行卤代生成α-卤代羧酸的反应被称为Hell-Volhard-Zelinsky反应。此反应最初在1881年由 C. Hell报道，几年后J. Volhard和N. Zelinsky对此反应进行了改进。此反应原始产物为α-卤代酰卤，经过水解后处理得到相应的α-卤代羧酸。然而，在其他亲核试剂（醇，硫醇和胺）存在下进行后处理，则生成相应的酯，硫代酯和酰胺。

反应特点

一、此反应条件相对苛刻，需要较高的反应温度（通常高于100 °C），较长的反应时间；二、通常需要少于一个当量的P或PX3催化；三、某些活化的羧酸或活化羧酸衍生物（如酸酐，酰卤，1,3-二酯）在没有催化剂条件下也可以卤代；四、长链烷基羧酸底物溴代通常高选择性的得到α-溴代羧酸，但是α-氯代反应时会发生随机自由基氯代反应，因此会得到单氯代和多氯代产物的混合物；五、不能通过此反应进行氟代和碘代产物；六、如果反应温度过高，产物可能会消除一个卤化氢得到相应的α,β-不饱和羧酸。

对于氯代反应的选择性较低，有很多改进法：一、在强酸催化剂和自由基抑制剂存在下，140℃，无溶剂条件下，向脂肪酸（C8以下）底物中通入氯气反应；二、利用TCNQ（7,7,8,8-Tetracyanoquinodimethane）作为自由基抑制剂，可以对任意链长的脂肪酸都可以选择性的得到单氯代产物【J. Org. Chem. 1983, 48, 8, 1364–1366】；三、酰基膦酸酯先用SO2Cl2进行氯化得到α-氯代酰基膦酸酯，接着氧化水解得到相应的α-卤代羧酸。

反应机理

首先溴先和磷反应生成三溴化磷，然后羧酸再转化为酰基溴。

酰基溴能够以烯醇式的形式存在，此互变异构体能够迅速在α-位进行溴代。得到的单溴取代物亲核性很低，所有溴代会停留在一取代阶段。

生成的溴代酰基溴通过形成酸酐与未反应的羧酸进行溴交换，完成催化循环。

反应实例

【 US3148209 (1964).】

【Tetrahedron Lett. 1966, 7, 5427-5431】

Methyl 2-(1,5-dimethylbicyclo[2.1.1] hexanyl-2-bromoacetate) (2). To a mixture of acid 1 (2.92 g,12.4 mmol) in PBr3 (7.94 g, 29.3 mmol) maintained for 1 h at 20 ℃, was added Br2 (7.94 g, 57 mmol)in two batches under Ar. The mixture was heated on a steam bath for 3 h, cooled, quenched with anhydMeOH, diluted with Et2O and the organic layer was washed with 5% NaHCO3 solution. Evaporation ofthe solvent and distillation of the residue gave 4 g of 2 (88%), bp 58–59 ℃ (0.33 mm).

【J. Org. Chem., 1981, 46, 1073-1076】

【Synth. Commun., 1991, 21, 2097-2102】

【J. Org. Chem., 1990, 55, 2950-2952.】

【Carl M. von Hell (1849-1926)生于德国斯图加特。师从 Fehling 和 Erlenmeyer。在1883年他任斯图加特大学教授时发现了此反应。】

【Jacob Volhard (1849-1909)生于德国达姆施塔特，师从Liebig, Will, Bunsen, Hofmann, Kolbe和 von Baeyer。他在做噻吩类化合物的课题的过程中通过改进Hell的原始方法合成了α-溴代羧酸。】

【Nikolay D. Zelinsky (1861-1953)生于俄国Tiraspol。1891年在德国获得学位。1885年在研究二氯化硫的聚合的过程中无意间发现了制备芥子气的方法。回到俄国后出任莫斯科大学教授，在那里他发明了活性炭防毒面罩。1934年获得列宁奖章。】

相关文献

1. (a) Hell, C. Ber. 1881, 14, 891-893. (b) Volhard, J. Ann. 1887, 242, 141-163.(c) Zelinsky, N. D. Ber. 1887, 20, 2026. 

2. Watson, H. B. Chem. Rev. 1930, 7, 173-201. (Review).

3. Sonntag, N. O. V. Chem. Rev. 1953, 52, 237-246. (Review).

4. Harwood, H. J. Chem. Rev. 1962, 62, 99-154. (Review).

5. Jason, E. F.; Fields, E. K. US Patent 3,148,209 (1964).

6. Chow, A. W.; Jakas, D. R.; Hoover, J. R. E. Tetrahedron Lett. 1966, 7, 5427-5431.

7. Liu, H.-J.; Luo, W. Synth. Commun. 1991, 21, 2097-2102.

8. Zhang, L. H.; Duan, J.; Xu, Y.; Dolbier, W. R., Jr. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 9621-9622.

9. Sharma, A.; Chattopadhyay, S. J. Org. Chem. 1999, 64, 8059-8062.

10. Stack, D. E.; Hill, A. L.; Diffendaffer, C. B.; Burns, N. M. Org. Lett. 2002, 4, 4487-4490.

11. Sun, Z.; Peng, X.; Dong, X.; Shi, W. Asian J. Chem. 2012, 24, 929-930.

参考资料

一、Strategic Applications of Named Reactions in OrganicSnthesis, László Kürti and Barbara Czakó, Hell-Volhard-Zelinsky reaction，page 200-201.

二、Name Reactions （A Collection of Detailed Reaction Mechanisms）, Jie Jack Li, Hell–Volhard–Zelinsky reaction，page 310-311.

三、https://www./namedreactions/hell-volhard-zelinsky-reaction.shtm