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2021年5月国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer , IARC) 出版《WHO 胸部肿瘤分类》（ 简称第5版 WHO 胸部肿瘤），其中肺神经内分泌肿瘤的分类变化较大对肿瘤流行病学、病因学、组织学和分子遗传学等进行更详尽的阐述，为病理诊断提供更多参考和建议，展示了现阶段的研究进展，为临床实践提供指导。 第 5 版 WHO 肺神经内分泌肿瘤大部分保留了第 4 版 WHO 的原有分类，并建议将该类病变命名与胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasms , Pan NENs )分类 一致的部分并行使用诊断术语，例如肺的典型类癌( typical carcinoids , TC) /神经内分泌肿瘤 G1 ( neuroendocrine tumors grade 1 , NET-G1) , 非典型类癌( atypical carcinoids , AC) /NET G2 。肺大细胞神经内分泌癌(large-cell neuroendocrine carcinoma of the lung , LCNEC) 和肺小细胞癌 ( small cell lung cancer , SCLC)分化较差，对应于胰腺神经内分泌癌，但在肺肿瘤报告中仍应使用“小细胞（肺）癌 ”和“大细胞神经内分泌癌 ”诊断术语，而不是 “神经内分泌癌，然后是亚型（如肺神经内分泌癌，小细胞癌亚型或大细胞神经内分泌癌亚型）。该部分的目录编排也有改变，按前驱病变至恶性肿瘤的顺序编排，体现该谱系肿瘤的进展过程。 1弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生( diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia , DIPNECH) 第 4 版 WHO 胸部肿瘤分类将 DIPNECH 归为浸润前病变(preinvasive lesion) , 第 5 版 WHO 胸部肿瘤分类将其更名为前驱病变(precursor lesion) , 定义未做大的改动，均为肺神经内分泌细胞的广泛性／多灶性增生，该增生可局限于气道的基膜内，也可以突破基膜形成微小瘤( tumourlets ) 。通常我们认为突破基膜是浸润(invasive) 的表现，将DIPNECH 称为前驱病变(precursor)似乎更为贴切。第5版 WHO 胸部肿瘤分类中 DIPNECH 的发生、发展和诊断标准描述更为详细， 如神经内分泌细胞增生是在细支气管黏膜上皮基膜内，出现5个神经内分泌细胞呈单个或小簇状( singly or in clusters ) 增生；当增生累及3个及以上的细支气管时，即可称为多灶性神经内分泌细胞增生。当神经内分泌细胞呈结节状增生，并侵犯到细支气管壁外不足 5mm时，则称为微小瘤( tumor- lets ) 。上述多灶性神经内分泌细胞增生、微小瘤均属于DIPNECH , 其还可见细支气管纤维化伴管腔狭窄或缩窄性细支气管炎。DIPNECH的诊断必须是手术切除标本，而在小活检标本中不能明确诊断。 第 3 版 WHO 胸部肿瘤分类将微小瘤定义为最大径为 2~ 5 mm 的肿瘤。第 4 版 WHO 胸部肿瘤分类将微小瘤定义最大径为 < 5 mm 的肿瘤，且界限不清，伴不规则、浸润性边缘和明显间质纤维化。第 5 版 WHO 胸部肿瘤分类则描述微小瘤为“浸润到细支气管壁以外，< 5 mm 的神经内分泌细胞结节性增生”（图 1)。国内在肺神经内分泌肿瘤的诊断术语上“习惯地”使用微小类癌(carcinoid tumorlets),以区别略 > 5 mm 的“小”类癌 。根据第 4 、5 版 WHO 胸部肿瘤分类的术语变化，tumorlets 取代了 carcinoid tumorlets,我们认为将在肺的神经内分泌肿瘤中称“tumorlets”为微小类癌，而非小瘤或微小瘤，更为恰当，易于理解和具有谱系连续性。类比胰腺神经内分泌肿瘤分类，将微小神经内分泌肿瘤(<5 mm ) 命名为神经内分泌微腺瘤 (neuroendocrine microadenomas) , 其大部分为非功能性神经内分泌肿瘤。 2 肺的类癌／神经内分泌肿瘤
类癌/NETs是一类分化良好具有器官样结构的神经内分泌恶性肿瘤,包括TC和 AC,其定义和诊断标准与第4版WHO胸部肿瘤分类差异无显著性,两者组织学特征基本相同,根据核分裂象计数和是否存在点､灶状坏死进行鉴别｡形态学上强调神经内分泌形态学“器官样”生长方式,包括小梁状､菊形团､岛状､栅栏状､丝带状､滤泡状､假腺状或实性排列方式(图 2),而真性腺腔或乳头状结构并不常见｡值得注意的是约90%的神经内分泌肿瘤发生于支气管肺和胃肠胰,因为两者形态学相似度较高,所以理念上将神经内分泌肿瘤纳入一个通用的分类,减少各系统间神经内分泌肿瘤诊断的不一致性,有利于指导临床医师选择合理的治疗方案｡胃肠胰神经内分泌肿瘤分为高分化的NETs和低分化的 NECs,分别对应支气管肺神经内分泌肿瘤中的TC､AC､SCLC和 LCNEC｡第 5版 WHO消化系统肿瘤分类中,PanNETs根据核分裂象计数和 Ki-67增殖指数分为 G1､G2､G3三个级别｡NETG3为新增级别,核分裂象计数､Ki-67增殖指数阈值与 NECs相同,但形态学､分子遗传特征与NETs相似,与 NECs差异较大,坏死不能作为分级的参考因素｡第4版 WHO消化系统肿瘤分级中,NECs被定义组织学分级为 G3的肿瘤,新的分级系统已经取消这一概念,对NECs不再进一步分级｡研究显示,PanNETG3患者的临床预后比 PanNETG1､G2差,比 NECs预后好,对临床治疗有指导意义,表明 NETG3分级的合理性与实用性｡支气管肺 NET包含 2种类型:TC､AC分别对应 PanNETs中 G1和G2,两者通过核分裂象计数(<2个/2mm2 或2~10个/2mm2 )和坏死进行鉴别,Ki-67增殖指数鉴别意义较小,与 PanNETs的分级标准略有出入｡虽然第 5版 WHO胸部肿瘤分类中没有 NETG3,但是提及少见的肿瘤:既有明确的 AC形态学特征,又出现核分裂象计数 >10个/2mm2 和(或)Ki-67增殖指数 >30%归为 LCNEC,因其基因谱系改变和临床预后均与传统意义上的 LCNEC不一致,故更类似于 PanNETG3｡Oka等也发现一部分核分裂象计数 >10个/2mm2､分化良好且具有类癌组织学特征的病例,患者预后较差,归入 NETG3可能有利于患者的临床治疗｡文献报道,Ki-67增殖指数可能比核分裂象计数能更好地预测患者预后,尤其是在小活检和挤压标本中,Ki-67增殖指数比核分裂象计数更容易获得,易于在 AC病例中鉴别 NETG3患者｡目前,因为研究者们尚未达成共识,所以第 5版 WHO胸部肿瘤分类建议在诊断时添加注释,说明其组织学特征,报告核分裂计数和 Ki-67增殖指数供临床医师参考｡诊断术语“类癌,非特指(nototherwise specified,NOS)”仅用于肺肿瘤原发灶/转移灶的小活检标本和细胞学标本｡因为取材的局限性,所以不宜直接诊断为TC或AC,通常使用“类癌,NOS”或“转移性类癌,NOS”,报告中需注明每2mm2的核分裂计数､坏死(点灶状或广泛性坏死)和 Ki-67增殖指数｡ 虽然第 5 版 WHO 胸部肿瘤分类对 SCLC和 复合型 SCLC的定义、形态学进行更为详细的描述，但是未做原则上改动。病理医师在诊断该部分患者应注 意 识 别 “转 化 性 SCLC ”, 其主要指一些伴 EGFR 突变的晚期肺腺癌患者，经EGFR-TKI 治疗后出现耐药，同时肿瘤的病理类型转化为SCLC 。有研究发现，转化性 SCLC 在组织学、分子遗传特征和临床表现等，与经典型的 SCLC 具有一定的相似性，但转化性 SCLC 病情进展迅速，预后差。如果能结合患者治疗史诊断转化性 SCLC , 对临床后续处理或许有较大帮助。神经内分泌肿瘤的免疫表型：第 5 版 WHO 胸部肿瘤分类将胰岛素瘤相关蛋白 1 ( insulinoma-associated protein 1 , INSM1)作为新的标志物，不仅被认为是肺神经内分泌肿瘤 最敏感的标志物，而且在鉴别 SCLC 与非 SCLC 具有较高的特异性(95% ) , 推荐作为神经内分泌肿瘤的一线标志物（图 3) 。 第 3 版 WHO 胸部肿瘤分类将LCNEC 作为大细胞的特殊亚型,第 4 版 WHO 胸部肿瘤分类将其归入神经内分泌肿瘤,包括 LCNEC 与复合型 LCNEC ｡第 5 版 WHO 胸部肿 瘤分类认为 LCNEC 也可能是由 EGFR-TKI 治疗后 EGFR 突变型肺腺癌转化的,与转化性 SCLC 相比,LCNEC 发生率较低｡第 5 版 WHO 胸部肿瘤分类将 LCNEC 分为 2 型:(1) Ι 型 LCNEC 的基因组谱为 TP53 和 STK11/KEAP1的共突变,转录谱为 ASCL1 ､DLL3基因高表达,NOTCH 通路下调;(2)Ⅱ型 LCNEC 的基因组谱为 TP53 ､RB1 的共突变,转录谱为ASCL1 ､DLL3 基因低表达,NOTCH 通路上调｡虽然Ι型 LC- NEC 的基因组谱与 SCLC 略有不同,但是转录谱完全一致;Ⅱ型 LCNEC 基因组谱与 SCLC 完全相同,转录谱与 SCLC 相反｡该发现可能为临床寻找不同亚型 LCNEC 的靶向治疗提供参考｡LCNEC 合并其他非小细胞肺癌,第 4 版 WHO 胸部肿瘤分类提出当 LCNEC 与腺癌､鳞状细胞癌､巨细胞癌或梭形细 胞癌成分混合时,每种成分的占比不论多少,均可诊断为“复合型 LCNEC ”; 如果混合成分为 SCLC 时,就诊断为“复合型 SCLC ”｡第 5 版 WHO 胸部肿瘤分类明确“复合型 SCLC ”的诊断标准:(1) SCLC 与腺癌､鳞状细胞癌､巨细胞癌或梭形细胞癌成分混合时,可直接诊断为复合型 SCLC;(2)SCLC 作 为主要成分与 LCNEC 或大细胞癌混合时,第 2 种成分占比 需达10% 以上才可诊断为“复合型 SCLC ”｡为了不混淆概念,第 5 版 WHO 胸部肿瘤分类提出 LCNEC 作为主要成分与 SCLC 混合时,SCLC 不论占比多少,均诊断为复合型 SCLC 与 LCNEC(图 4) ｡有研究发现,LCNEC 和非小细胞肺癌成分混合存在与克隆相关,属于表型的分化而非“碰撞瘤 ”｡
本文概述了支气管肺神经内分泌肿瘤的分类研究和发展趋势，在胃肠胰神经内分泌肿瘤分类框架下解析并归纳支气管肺神经内分泌肿瘤的诊断术语变化：(1) 进 一 步明确DIPNECH 作为神经内分泌肿瘤的前驱病变，肺的微小类癌类似于胰腺神经内分泌微腺瘤；神经内分泌细胞增生是指=5 个神经内分泌细胞单个或簇状聚集。(2) TC 、AC 对应于NET G1 、NET G2 , 部分 AC 有可能对应 NET G3 , 推荐在诊断中并行使用 NET G1 、NET G2 , 有利于临床医师分层治疗。(3)SCLC 、LCNEC 相当于 Pan NECs , 诊断中应保留原诊断术语；如 LCNEC 为主要成分与 SCLC 混合存在时，SCLC 成分占比不论多少，均诊断为“复合型 SCLC 与 LCNEC ”。(4) 明确神经内分泌分化的形态学特征，推荐采用新的免疫组化标志物(INSM1)和肺神经内分泌肿瘤 “NOS ”的使用原则。综上所述，我们详细介绍第 5 版 WHO 肺神经内分泌肿瘤分类的更新内容及对分类变化的粗浅认识，以供同仁参考与指正。来源：临床与实验病理学杂志,2023,39(11):1297-1300.
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