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燕窝酸，也称唾液酸，是一种天然存在的碳水化合物，由于其最初是从颌下腺粘蛋白中分离出来的，因此而得名。 N-乙酰神经氨酸（Neu5Ac）是人体内含量最丰富的唾液酸，其在组织和器官的发育、免疫反应、细胞粘附、病原体感染的识别和阻断等方面起着关键作用，在食品（婴儿配方奶粉）、保健品和医学等多个领域具有重要应用价值。 产业层面，相较于传统的化学工业合成的生产方式，基于合成生物学技术的生物合成方式生产 Neu5Ac 更为经济和环保，也更契合当前国内的“双碳”行动目标。然而，生物合成现阶段仍然面临效率低、滴度低和副产物等多方面的挑战。  （来源：Journal of Agricultural and Food Chemistry） 近日，上海交通大学生命科学技术学院陶飞、许平团队开发出一种新的全细胞催化生物合成策略，合成 Neu5Ac 的滴度和产率分别达到 126.1g/L 和 71.6g/（L·h）（比大肠杆菌产率高 7.2 倍），同时还消除了副产物乙酸。 目前，这项研究成果已经以“High-Performance Production of N-Acetyl-d-Neuraminic Acid with Whole Cells of Fast-Growing Vibrio natriegens via a Thermal Strategy”为题发表在 Journal of Agricultural and Food Chemistry 上。  （来源：Journal of Agricultural and Food Chemistry） 这篇论文共同通讯作者陶飞是上海交通大学生命科学技术学院研究员，他主要从事微生物合成生物学和代谢工程的研究，围绕生物基材料单体化合物和精细化学品的高效生产，以光合微生物系统、抗逆微生物系统等作为生产平台开发创新微生物合成生物学方法、理念和技术手段，以期减少或消除人类对化石资源的依赖，实现各种化合物的可持续生产。 论文共同通讯作者许平是上海交通大学特聘教授，现任上海交通大学微生物代谢国家重点实验室副主任，他的课题组专注于食品与环境微生物技术的研究，此前他和团队曾开展大量食品生物技术和环境微生物学的生物合成与生物降解研究，实现了多种天然生物香料和药用谷氨酰胺的产业化。 生产效率比大肠杆菌高 7.2 倍 如今，合成生物学技术的发展正在重塑传统的生产模式，作为传统工业生产模式的替代，利用合成生物学来生产大宗化学品、医药原料以及食品等已经成为发展趋势，其能够有效减少资源浪费和环境污染，在“绿色制造”的前提下降低生产成本。 在食品工业领域，以全细胞生物催化为代表的合成生物学技术推动着行业发展，然而生产效率较低的痛点在生物合成过程中仍然普遍存在。 以唾液酸 Neu5Ac 为例，传统通常使用大肠杆菌在约 37°C 的温度下进行生产，虽然该温度是大肠杆菌最佳生长温度，但生产效率受到细胞代谢的混乱性质的阻碍（细胞代谢包括数千种酶、代谢物及其相互作用等），这对实现高滴度、高纯度、高生产效率提出了重大挑战。  ▲图｜Neu5Ac 全细胞高性能生产的热策略方案（来源：Journal of Agricultural and Food Chemistry） 在这项研究中，上海交通大学生命科学技术学院陶飞、许平团队使用了一种新策略：钠弧菌、嗜热酶以及高温全细胞催化技术。 作为一种生长快速的革兰氏阴性海洋细菌，钠弧菌具有高底物摄取率、快速蛋白质表达率以及强大的代谢能力，是极具前景的新一代微生物底盘；与此同时，嗜热酶能够在高温下生产为未来的生物制造提供了更多选择，比如，嗜热淀粉酶被用来加速淀粉的液化过程。 在 Neu5Ac 生产过程中，研究团队借助钠弧菌、嗜热酶，使用高温策略（60°C）进行全细胞催化，在第 1 小时内的生产效率达到最高值 71.6g/（L·h），比大肠杆菌的产率高 7.2 倍，也比此前报道的最高值高出 4.5 倍以上；Neu5Ac 的滴度在第 3 小时达到最高值 126.1g/L。此外，主要副产物乙酸也通过温度升高引起的复杂代谢副反应而被消除。 值得注意的是，Neu5Ac 的整个生产过程可以在 10 小时内完成，包括菌株早期生长、蛋白质表达以及反应等，比此前报道的最快用时缩短了近 2 倍。  ▲图｜Neu5Ac 合成高温全细胞催化系统的构建与优化（来源：Journal of Agricultural and Food Chemistry） 总的来说，研究团队通过使用一种新策略（结合钠弧菌、嗜热酶和高温全细胞催化）解决了全细胞催化在食品工业应用存在的障碍，可用于高效生产 Neu5Ac，为未来生产食品行业相关的化学品提供了一种广泛适用的新思路。 生物合成将是大宗化学品更具竞争力的生产方式 唾液酸其实是一个庞大的九碳糖酸家族，目前研究已发现的家族成员超 50 个，主要包括 3 种单体，分别为 Neu5Ac（N-乙酰神经氨酸）、Neu5Gc（N-羟乙酰神经氨酸）、KDN（脱氨神经氨酸），其余唾液酸由此 3 种单体衍生而来。 作为人体含量最丰富的一种唾液酸，Neu5Ac 广泛分布于血清、母乳、唾液、胃液、尿液等，其在中枢神经系统中的含量最高。Neu5Ac 在人体内参与许多重要的生理与病理过程，在神经和免疫系统中发挥着重要的作用，比如能够促进婴幼儿大脑发育、促进肠道内益生菌的生长以及对营养物质的吸收、对抗神经退行性疾病以及病毒和细菌感染，此外还有研究发现其具有一定的美白和抗衰老功效。 产业方面，Neu5Ac 作为一种天然产物在食品添加剂、医药品及化妆品等领域得到广泛应用。由于 Neu5Ac 在许多重要的生物学活动中发挥作用，对其结构和功能的研究为开发针对炎症、感染、肿瘤以及神经退行性疾病等的治疗策略提供了重要信息。 目前，Neu5Ac 的生产方式大体可分为天然产物提取法、化学合成法，以及生物合成法，其中，生物合成法又可以细分为微生物发酵法、酶合成法以及全细胞催化法等。 作为一种最原始的生产方式，天然产物提取法通过一系列技术和工艺将 Neu5Ac 从燕窝、乳清或卵黄等天然产物中进行提取而获得，虽然 Neu5Ac 在自然界中的分布较为广泛，但其含量非常低，并且存在提取流程复杂、提取率低等，天然产物提取法难以形成大规模生产。 相较之下，化学合成法虽然能够实现大规模量产，但是也存在生产工艺繁杂、反应条件严苛等挑战，该方法以某些糖类等物质为底物经化学催化进行合成，然而中间产物大都不利于后期的分离纯化，因此难以兼顾规模生产和产品品质。 比起天然产物提取与化学合成，如今通过“绿色可持续”的生物合成方法越来越受到业界关注，并且已经成为当下生产 Neu5Ac 更有竞争力的一种方式。  ▲图｜上海交通大学生命科学技术学院陶飞、许平（来源：上海交通大学） 此次上海交通大学生命科学技术学院陶飞、许平团队开发的新策略在传统生物合成方法上进行了全面革新，采用了新的底盘和酶，也强调了温控在生产过程中的重要性，能够在高温下高效生产 Neu5Ac，大幅提高滴度和产率的同时消除了副产物，为未来食品工业开辟新途径。 免责声明：本文旨在传递合成生物学最新讯息，不代表平台立场，不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准。本文也不是治疗方案推荐，如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 素材来源官方媒体/网络新闻 |
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