超越HbA1c，控糖新参数TIR、TITR引领糖尿病优质管理

尚振奇 2023-12-21 发布于吉林

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作为方法2020年美国糖尿病协会（ADA）发布的《糖尿病医学诊疗标准》中引入了一个全新评价血糖控制的标准——目标范围内时间（Time in Range，TIR）^[1]，明确了其在血糖评估中的重要地位。2023版ADA指南指出血糖范围内时间/TIR与微血管并发症的风险相关，可用于评估血糖控制^[2]。严格的范围内时间（Time in Tight Range，TITR）是近年来糖尿病学术界新提出的一项指标，血糖控制目标范围更加严格，却更加接近健康人的血糖生理特点，也可作为血糖的评价指标以及预测未来发生并发症风险的指标^[3,4]。那么，TIR、TITR究竟是什么？与HbA_1c之间存在怎样的关系？为什么它会成为血糖评估的新指标？接下来，我们一起探寻这些问题的答案。

HbA_1c与TIR

根据《TIR国际共识推荐》^[5]，TIR指的是糖尿病患者在一天之中血糖控制在目标范围内[70~180 mg/dl（3.9~10.0 mmol/L）]的时间。相应地，TIR还衍生出了另外两个概念：TBR——低于目标血糖范围（<3.9 mmol/L）的时间，TAR——高于目标血糖范围（>10 mmol/L）的时间。

TIR的产生与持续葡萄糖监测（CGM）技术密切相关，大部分CGM系统生成的动态血糖图谱（AGP）报告可以提供包括TIR在内的多种参数信息（图1），医务人员可从AGP报告上直接读取血糖在不同范围（在目标范围内、在范围之下、在范围之上）的时间和比例^[1]。

图1. CGM系统生成的AGP报告

与HbA_1c类似，TIR控制目标也宜个体化。《TIR国际共识推荐》针对四类患者人群，确定了个体化的TIR目标值，对于一般2型糖尿病（T2DM）患者，建议血糖在3.9~10.0 mmol/L范围内时间比例超过70%，低于3.9 mmol/L的时间比例应小于4%。

TIR是CGM技术的产物之一，CGM系统已于1999年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，2001年获我国国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准并应用于临床^[6]，其广泛应用推动了TIR这一指标的研究与发展。除了技术支持，TIR本身具有什么优势足以使之成为权威指南推荐的血糖评估新指标呢？

TIR弥补HbA_1c的不足

HbA_1c一直被认为是血糖评估的金标准，其反映了过去2~3个月的平均血糖水平，且与并发症风险密切相关，在糖尿病管理中具有重要价值。但是，HbA_1c仍然存在一定的局限性，如缺乏急性高/低血糖相关信息、无法反映血糖波动等^[7]。此外，贫血、血红蛋白病、缺铁或妊娠还会影响HbA_1c的测量^[8,9]。

鉴于此，新指标TIR越发受到关注，TIR及其他衍生指标可以更好地反映短期血糖变异程度^[10]，有效弥补HbA_1c的不足，两者联合使用可以更全面地反映血糖控制情况。

TIR与HbA_1c具有良好的相关性

TIR不仅可以有效弥补HbA_1c的不足，还与HbA_1c具有良好的相关性。一项纳入18项随机对照研究的系统性综述^[11]显示，在糖尿病患者中，TIR与HbA_1c之间存在良好的线性关系（R=-0.84；R²=0.71），TIR每增加10%（每天2.4小时），相当于HbA_1c下降约0.8%。这种关系可能使得TIR成为评估血糖控制的首选指标。

TIR预测糖尿病并发症的发生风险

通过控制血糖而减少并发症的发生发展是糖尿病长期管理目标。那么，TIR是否可以预测糖尿病并发症的发生风险呢？对此，国内外相关研究给出了肯定的答案。

最早关于TIR与T2DM并发症关系的研究是由我国贾伟平教授团队开展，该研究纳入3262例T2DM患者，应用CGM评估TIR结果，并分析其与非增生性糖尿病视网膜病变（NPDR）的关系^[12]。研究发现，随着TIR四分位数的上升，各严重程度NPDR的患病率均显著下降（趋势P值<0.001）（图2），且DR严重程度与TIR四分位数呈显著负相关（r=-0.147，P<0.001）。

图2. TIR（3.9~10.0 mmol/L）与DR进展显著负相关

随后，美国Jaeb健康研究中心Beck教授利用DCCT数据，分析了TIR与糖尿病并发症进展的相关性^[13^]。结果发现，TIR与DR进展和微量白蛋白尿的发展呈强相关性，TIR越大，相关并发症风险越低（图3）。使用风险模型评估发现，TIR每降低10%，DR和微量白蛋白尿风险分别增加64%和40%。

图3. TIR与DR进展和微量白蛋白尿的发展呈强相关性

除了预测微血管并发症的发生，TIR与心血管疾病（CVD）风险也存在关联。贾伟平教授团队最新研究成果显示，TIR与CVD的早期指标颈动脉内膜中层厚度（CIMT）密切相关^[14]。在纳入2215例T2DM住院患者中，CIMT异常患者的TIR显著低于CIMT正常患者（P<0.001），异常CIMT发生率随TIR增加而逐渐降低（趋势P值<0.01）（图4）。在对CVD的常规风险因素进行调整后，发现TIR每增加10%，CIMT异常风险降低6.4%。

图4. 异常CIMT发生率随TIR增加而逐渐降低

HbA₁_c与TIR、TITR

TIR、TITR与HbA_1c具有良好的相关性

TIR的血糖范围是3.9~10 mmol/L，TITR则是3.9~7.8 mmol/L，范围较TIR更为严格。随着各项研究发展，发现在不出现低血糖的情况下，<6.5%的HbA_1c可能是一项更好的血糖控制指标。《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》（CDS指南）^[15]、2023 ADA指南^[2]均将HbA_1c≥6.5%作为糖尿病的诊断标准之一。2020 CDS指南^[15]指出，特定情况下可采取更严格的HbA_1c控制目标（如<6.5%，甚至尽量接近正常）。2022美国临床内分泌医师协会（AACE）^[3]也认为将6.5%的HbA_1c作为一个控制标准，可进一步减少慢性并发症风险。而6.5%的HbA_1c对应约80%的TIR（图5）^[13]，对应约50%的TITR（图6）^[4]。但是，50%的TITR的概念并不等同于80%的TIR，例如，血糖一直在9 mmol/L左右波动，虽然可能满足了100%的TIR标准，却是0%的TITR。

图5. TIR与HbA_1c的相关性

图6. TITR与HbA_1c的相关性

早期引入TITR或可带来长久获益

UKPDS研究^[16,17]是一项多中心随机对照试验，共纳入7616例新诊断糖尿病患者，随机分为强化治疗组和常规治疗组，结果显示，早期强化降糖在未来10年持续显著降低患者大/微血管事件（图7）。这也说明，新发糖尿病患者早期严格血糖控制可进一步延缓并发症发生。那么，在早期血糖控制中引入TITR这个概念，将会使患者获得更长久的健康益处。

图7. UKPDS证实早期强化降糖显著降低患者大/微血管事件

综上所述，TIR、TITR是除HbA_1c之外新的血糖参数。CGM解锁了TIR、TITR指标以及AGP，可以有效指导强化降糖治疗^[18]。TIR与HbA_1c具有良好的相关性，弥补了HbA_1c的不足，TITR与HbA_1c也具有良好的相关性，TIR、TITR是不同水平HbA_1c的有效替代指标，TITR是对TIR的有力补充^[4,13,16,17]。更严格的控制目标可以促进更好的血糖控制，糖尿病管理已逐渐开启TITR时代，为血糖管理提供新思路。　