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解读耐药突变 提高生存期 一文搞定肺癌KRAS突变靶向药大全和治疗策略！  前言
KRAS基因是癌症的主要原癌基因，在多种癌症里面都有发现，其中胰腺癌突变率高达90%、其次结直肠癌中占30%~40%，肺癌（NSCLC）占34%，以非小细胞肺癌占比较多，肺鳞癌中占比较少。吸烟是其主要的致病因素。KRAS突变在肺癌里占比最多是G12C突变（占比34%）其它癌症也是类似情况，其次是G12D突变（占比24%）和G12V突变（22%）。KRAS突变靶向药几十年以来研发都很难突破，被认为是最难成药的靶点之一。既往的治疗以放化疗和免疫治疗为主，但效果似乎都不太理想。但最近几年，随着科技的进步，KRAS靶向药物取得了较大的突破！非小细胞肺癌KRAS突变治疗有了更多的靶向精准治疗药物出现。目前KRAS靶向药的研发仍集中在KRASG12C靶点为主，其它位点的突变治疗需求还没有得到满足。我们今天就谈谈目前在KRAS突变在肺癌治疗领域里面都有哪些靶向药和和可以采取的治疗策略，希望能为患者找到一个有效且经济性高的治疗方案。
图1肺癌KRAS突变比例 非小细胞肺癌（NSCLC）常见突变的靶向药在其它位点里面已经有很多，比如EGFR、ALK、MET、ROS1、RET等。在治疗这些位点突变的患者也取得了很好的效果和生存期，而肺癌KRAS突变的治疗一直是一个难题。一般情况下KRAS突变和其它突变是互斥的，很少合并出现其它的突变，比如EGFR或ALK。KRSA突变也是肺癌治疗原发耐药和继发耐药容易出现的原因之一，因此KRAS突变患者的预后也较差。其中就包括一代EGFR-TKI和三代EGFR-TKI（奥希替尼）耐药后，会有一定几率出现的KRAS突变。因此，认识目前少数几个KRAS突变靶向药物的临床数据，可以为肺癌KRAS突变找到合理的治疗策略以及探讨药物的经济性和药物的可触达性，就显得尤为重要。 01 索托拉西布 2022年公布了CodeBreaK100研究的两年随访结果。根据对171例有可评估病灶的患者进行的疗效分析，结果显示接受索托拉西布治疗后，患者中位无进展生存期（PFS）为6.3个月，疾病控制率（DCR）达到了83.7%，总缓解率（ORR）达到了40.7%。患者的中位临床有效时间为6周，其中有70%的患者在治疗后首次进行影像学检查时显示出了治疗的反应。患者的中位持续反应时间为12.3个月，并且有50.6%的患者可以保持12个月以上的缓解状态。在这项研究中，患者的总体生存期的中位数为24.9个月，而对照组的患者的总体生存期的中位数为12.5个月。此外，接受药物治疗的患者在1年内的总生存率为50.8%，在2年内的总生存率为32.5%。
图2索托拉西布临床数据 CodeBreak200是一项针对曾经经历至少1次全身治疗失败的非小细胞肺癌KRAS-G12C突变患者的Ⅲ期临床研究。此研究将对比索托拉西布单药和多西他赛治疗的效果。 该研究评估主要终点是PFS，次要终点ORR、DCR、和OS和安全性。中位随访17.7个月后显示：Sotorasib组一年PFS率为24.8%，多西他赛组则为10.1%，研究达到了主要终点，次要终点ORR（28.1%vs13.2%），Sotorasib组DCR为82.5%，多西他赛组则为60.3%。≥3级TRAE的比例分别为33.1%与40.4%。目前国内的患者使用的索托拉西布Sotorasib大多是国外仿制版的较多，价格较低的版本一个月费用大约在8-9千左右。  02 阿达格西布 根据KRYSTAL研究的结果，FDA于2022年12月正式批准了阿达格西布用于治疗晚期/转移性非小细胞肺癌KRASG12C突变的成年患者。研究发现，使用阿达格西布治疗后，中位无进展生存时间为6.5个月，中位总生存时间为12.6个月，总体响应率为43%，持续缓解时间为6.5个月，而中位缓解时间为8.5个月。 同时，我们观测了经治脑转移（CNS）的效果，颅内DCR的比例为85%，手术治疗总有效率为33%。脑转移（CNS）患者未经治疗中，颅内DCR为84%，ORR为32%，颅内中位PFS为4.2个月，中位DOR和中位OS尚未公布。数据表明，肺癌（NSCLC）突变脑转移患者使用阿达格西布（Adagrasib）疗效非常好，可惜该药目前还没有在中国上市，即使上市价格也不便宜。 在那些经历了标准化疗或免疫治疗失败的非小细胞肺癌患者中，最新研究2期的队列也取得了令人满意的结果。这项研究包括了112名患者，结果显示疾病控制率（DCR）达到了80%，客观缓解率（ORR）为43%，缓解持续时间的中位数为8.5个月。NCCN指南也推荐阿达格拉西布用于KRASG12C突变NSCLC治疗。
图4阿达格西布临床数据  03 VS-6766 VerastamOncology公司在2020AACR年会上公布了其RAF/MEK抑制剂VS-6766和特异性FAK抑制剂defactinib联合治疗携带RAS突变的实体瘤患者的一期临床试验结果。VS-6766是一种小分子抑制剂，能同时抑制RAF和MEK活性，并在临床前试验中证明可以抑制多种RAS和RAF突变体介导的信号传递。而defactinib具有特异性抑制FAK和相关蛋白激酶PYK2的活性的能力。通过联合应用两种药物，可能更全面地抑制癌细胞产生耐药性的信号通路。 在这项研究中，我们纳入了10例患有非小细胞肺癌的患者，有7例出现了肿瘤缩小。其中有一例患者携带了G12V突变，其肿瘤缩小程度超过了30%。显示出该药对KRAS-G12V突变同样具有抑制活性。但目前该药离上市时间还有很长一段时间，有KRAS-G12V的患者目前只能可以考虑其它治疗方案。 04 JAB-21822 2022年12月16日，国产加科思研发的KRAS-G12C抑制剂AB-21822公布早期在小细胞肺癌(NSCLC)患者KRASG12C突变的数据， 据加科思公司在2022年ASCO大会上发布的一期临床试验数据显示，在2022年4月1日数据截止，有72名晚期实体瘤患者参与了这项研究。据统计，有32名非小细胞肺癌患者患有KRASG-12C突变。这些患者的治疗结果显示，有效率为56.3%，疾病控制率为90.6%。而这款药值得重点关注的地方在于，在其它KRAS突变一线治疗耐药后JAB-21822联合SHP2抑制剂克服KRAS突变患者耐药问题，这是一个非常令人鼓舞的消息。因为，目前一线KRAS突变耐药后一直缺乏有效的治疗手段，我们期待该研究后期会给出更加优异的成绩！ 目前，国内JAB-21822的第二阶段关键性临床试验已于2022年9月开始招募，国产药都是应该值得我们重点关注对象。如有入组临床试验需求请联系虎哥-关注后有联系方式。 05 D-1553 益方生物自主开发的一种新型KRASG12C抑制剂代号D-1553（简称garsorasib）目前正处于临床研究阶段。该研究从2021年6月持续到2022年3月，旨在验证该药物的安全性，并探索最佳用药剂量。在74位可评估疗效的患者中，有30位患者出现了一定程度的缓解，38位患者的病情保持稳定。客观缓解率(ORR)为40.5%，疾病控制率(DCR)为91.9%。中位无进展生存期为8.2个月，中位缓解持续时间为7.1个月。以上结果显示，这和已批准的索托拉西布和阿达格拉西布效果差不多，而在3名脑转移患者中一列达到ORR，另外两例达到疾病控制。目前D-1553的研究仍在继续，如有意愿入组的患者请联系我，关注后加我微信即可。 06 安罗替尼 曲美替尼  安罗替尼和曲美替尼的初步研究结果显示，在联合治疗下，对于患有KRAS基因突变的非小细胞肺癌患者，尤其是那些不属于KRASG12C突变的患者，治疗效果非常显著，超过了60%。这个治疗方案是患者可触达性较高的靶向药组合了。因为，目前两个靶向药已经在我国上市，且价格还不算太高，基本上几千左右就能拿下。更难得的是在非KRAS突变的患者里面显示非常好的疗效 免疫治疗 放化疗： 免疫治疗PD1单药；免疫治疗联合放化疗；免疫联合抗血管生成靶向药等等，也是除KRAS突变靶向药治疗外的另一种选择，相关的临床研究有比较多，时间关系这里我就不赘述了，你们可以自行查阅相关临床研究。 END |
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