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肺癌中驱动基因的发现和特异性靶向药物的问世为患者提供了靶向治疗和改善临床结局的机会。KRAS G12C抑制剂可谓近年来的明星药物，为长期以来“不可成药”的KRAS突变靶点治疗带来了新希望。 近日，Ann Transl Med报道一例局部晚期原发性肺肉瘤（PPS）病例。PPS是肺肿瘤的少见类型。患者行二代测序（NGS）检测发现KRAS G12C突变。患者接受特异性不可逆KRAS G12C突变抑制剂治疗，获得完全缓解（CR），并接受胸腔镜切除，获得了治愈机会。 病例详情 男性患者，75岁，主因右上肺肿物入院。行PET-CT检查，显示右上肺叶不张，纵隔淋巴结肿大伴高代谢（图1A）。 行气管镜检查，发现右肺上叶肿瘤阻塞，活检提示肉瘤伴粘液变形，肿瘤分化不定，未分化肉瘤不能除外。病理医师会诊后考虑PPS。肿瘤分期为cT3N2M0，ⅢB期。 行多学科（MDT）讨论，考虑肿瘤不可切除，拟行免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗治疗。2021年8月行白蛋白紫杉醇+卡铂+帕博利珠单抗治疗。1周期后肿瘤无明显变化（图1B），治疗反应评估为稳定（SD）。 患者行覆盖520基因的NGS检测，提示KRAS G12C，PTEN G165fs，TP53 R273S，FGFR1拷贝数扩增，MYC拷贝数扩增。肿瘤突变负荷（TMB）8.97 mut/Mb，微卫星稳定。 因患者存在KRAS G12C突变，更改方案为KRAS抑制剂Sotorasib（AMG-510） 480 mg Qd治疗。1周后，剂量增加至720 mg Qd。治疗4周后，CT显示右肺上叶肿瘤消失，肺组织梗阻重新扩张，达到CR（图1C）。患者共接受Sotorasib治疗8周。治疗过程中无不良事件（AE）发生。 2021年11月，气管镜观察到右肺上叶段间裂形成。CT显示高代谢病灶消失（图1D）。末次随访为2022年2月，依旧未见病灶（图1E）。活检显示未见肿瘤细胞。纵隔淋巴结大小无变化，代谢轻微降低，考虑炎性反应性增生。新辅助治疗后的yc分期为yc.T0M0M0。 图1 CT和PET-CT评估
（A）治疗前；（B）ICI+化疗后1周；（C）Sotorasib后1月；（D）术前；（E）术后3月 患者无手术禁忌，2021年11月29日行右肺上叶切除和淋巴结切除。术中可维持自主呼吸不需气管插管。术后出院，术后病理显示肺和淋巴结无肿瘤残留或转移，yp分期为yp.T0N0M0，表明患者达到病理完全缓解（pCR）。癌胚抗原（CEA）水平由术前8.79 ng/mL降至术后5.93 ng/mL。目前术后3月，患者继续随访中。治疗过程见图2。 图2患者治疗过程
病例分析 KRAS突变聚集于细胞内并缺乏药物结合靶点，曾被称作“不可成药”靶点。然而从2020年开始，针对KRAS G12C突变的靶向药物终于取得突破，解决了这一困扰数十年的治疗难题。 一项Ⅱ期研究中，124例KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受Sotorasib治疗，结果显示客观反应率（ORR）37.1%，中位反应持续时间（DOR）11.1个月，中位无进展生存期（PFS）6.8个月，中位总生存期（OS）12.5个月，为此类患者的治疗带来新突破[2]。 另一款KRAS G12C靶向药物Adagrasib同样取得了优异成绩。KRYSTAL-1研究中，Adagrasib治疗KRAS G12C突变NSCLC患者的ORR为42.9%，中位DOR 8.5个月，中位PFs 6.5个月，中位OS 12.6个月[3]。 病例中，患者接受ICI联合化疗的疗效有限。根据NGS检测结果，将治疗改变为KRAS G12C抑制剂，以期进行肿瘤降期，达到可切除。患者接受Sotorasib治疗4周后达到CR，并在8周治疗中维持CR，术后病理评估显示pCR，证实特异性靶向治疗可为患者带来显著获益和持续缓解。 此外，KRAS抑制剂在结直肠癌、胰腺癌等肿瘤中均已显示出积极疗效。Sotorasib治疗KRAS G12C突变胰腺癌患者的ORR为21%，中位PFS 4.0个月，中位OS 6.9个月[4]。Adagrasib联合西妥昔单抗治疗KRAS G12C突变晚期结直肠癌的ORR为46%，中位DOR 7.6个月，中位PFS 6.9个月[5]。靶向治疗在这些预后不佳的难治性肿瘤中均显示出优越疗效。 目前，更多高效靶向药物正在开发和进行临床试验中，有望为KRAS G12C突变肿瘤患者带来更多治疗希望。 小结 这是第一例Sotorasib新辅助治疗KRAS G12C突变PPS患者获得CR的病例，还需要更长期随访评估长期临床获益，进一步了解药物的长期表现。KRAS G12C突变特异性靶向药物为携带此突变的肿瘤患者带来了长生存希望，不断验证着肿瘤“精准治疗”理念的正确。 关于国内KRAS G12C研究进展 （1）JAB-21822是中国药业自主研发的小分子抗肿瘤药，用于治疗 KRAS G12C 突变的晚期实体瘤患者。2021年5月27日获得中国国家药品监督管理局药品审评中心批准在国内开展临床试验，目前已有众多KRAS G12C突变的患者通过邱立新医生团队顺利入组和免费用药。 随着JAB-21822的II期关键性临床试验已于2022年9月5日在中国获批。试验完成后，JAB-21822将提交新药上市申请。 2022年6月美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布的JAB-21822的I期临床数据显示，截至2022年4月1日共入组72例晚期实体瘤患者，其中有疗效评估的KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者共32例，客观缓解率(ORR)为56.3%(18/32)，疾病控制率(DCR)为90.6%(29/32)。JAB-21822有良好的安全性，大部分治疗相关的不良事件为1-2级。在72例患者中，腹泻和呕吐的发生率分别为5.6%(4/72)和6.9%(5/72)，无二级以上消化道不良反应。 目前，JAB-21822正在中国、美国及欧洲同步开展单药及联合用药临床研究。其中包括单药治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌、胰腺导管癌以及结直肠癌患者；与EGFR单抗联合用药治疗结直肠癌患者；以及与自主研发的SHP2抑制剂JAB-3312联合用药治疗非小细胞肺癌患者。 想要免费咨询全国几百项最新的肿瘤治疗新药新技术的可以加复旦肿瘤邱立新医生私人微信咨询，微信搜索qiuyisheng333或扫描或长按识别下方二维码皆可添加复旦肿瘤邱立新医生私人微信，进行免费咨询，能帮到您是我最大的荣幸。 为了帮助更多的患者及家属了解最新KRAS G12C突变肿瘤治疗进展和申请免费的靶向药，我们建立患者治疗交流和互帮互助群，可以群内免费咨询多位医生或与病友交流经验。 （2）D-1553已经于2022年6月10日被国家药监局药品审评中心纳入突破性治疗药物。这是针对KRAS G12C突变的国产创新药首个突破性治疗药物。2022年ASCO大会上，上海胸科医院陆舜教授曾经公开了D-1553治疗多类KRAS G12C突变的实体瘤患者的疗效。结果显示，患者的整体缓解率为40.4%，疾病控制率高达90.4%。 （3）IBI351（KRASG12C抑制剂）已被中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）纳入突破性治疗药物品种名单（BTD），拟定适应症为至少接受过一种系统性治疗的KRASG12C突变型的晚期非小细胞肺癌患者。 IBI351（GFH925）本次突破性治疗药物的认定是基于一项正在进行的临床I/II期研究的I期初步结果，研究旨在评估IBI351单药在标准治疗失败或不耐受且具有KRASG12C突变的晚期恶性肿瘤受试者中的安全性、耐受性和初步疗效。 2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）上公布的IBI351（GFH925）的I期临床数据显示，截至2022年7月29日，在55例非小细胞肺癌疗效可评估人群中，客观缓解率（ORR）为50.9%，疾病控制率（DCR）为92.7%。其中，600mg BID剂量组 (RP2D推荐剂量) 呈现更优的疗效，在21例可评估受试者中，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为61.9%和100%。中位缓解持续时间和中位无进展生存时间均未达到。 安全性方面，总体耐受性良好, 各剂量组未观察到DLT事件，MTD未达到。共有92.5%（62/67）的受试者发生药物相关不良事件（TRAEs），大部分为1-2级，最常见的TRAE为贫血、转氨酶升高、胆红素升高, 瘙痒和乏力。19.4%的受试者发生≥3级TRAEs，无导致死亡以及导致治疗终止的TRAEs发生。IBI351表现出良好的耐受性，在晚期NSCLC患者中也显示了令人鼓舞的疗效。目前IBI351单药针对携带KRASG12C突变的晚期非小细胞肺癌的单臂注册研究正在进行中，更新的研究结果即将在后续2023年学术会议上发布。 想要免费咨询全国几百项最新的肿瘤治疗新药新技术的可以加复旦肿瘤邱立新医生私人微信咨询，微信搜索qiuyisheng333或扫描或长按识别下方二维码皆可添加复旦肿瘤邱立新医生私人微信，进行免费咨询，能帮到您是我最大的荣幸。 为了帮助更多的患者及家属了解最新KRAS G12C突变肿瘤治疗进展和申请免费的靶向药，我们建立患者治疗交流和互帮互助群，可以群内免费咨询多位医生或与病友交流经验。 邱立新医生，复旦大学附属肿瘤医院（上海肿瘤医院）肿瘤内科副主任医师，复旦大学肿瘤学博士毕业。擅长恶性肿瘤的免疫治疗、靶向治疗、化疗等精准治疗、综合性治疗、规范化治疗和个体化治疗。对胃癌、肠癌、食管癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、间皮瘤、胆囊癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、头颈部肿瘤等新药新技术治疗研究很深很全面。创办的微信公众号“邱立新医生”全国闻名，涵盖了肿瘤治疗最前沿的新药新技术和最全面的科普文章。在国际肿瘤学（International Journal of Cancer )、欧洲肿瘤学（European Journal of Cancer)等国际英文杂志发表论文65篇，累计影响因子超300 分。副主编、参编人民卫生出版社等出版的书籍三本。第一负责人完成国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等课题多项。获得中华人民共和国教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖等多个奖项 。 参考文献 [1] Li C, et al. Complete response to sotorasib as neoadjuvant treatment in patient with locally advanced primary pulmonary sarcoma harboring KRAS mutation: a case report. Ann Transl Med. 2022; 10(20): 1145. [2] Skoulidis F, et al. Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation. N Engl J Med. 2021;384(25):2371-2381. [3] Jänne PA, et al. Adagrasib in Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring a KRAS G12C Mutation. N Engl J Med. 2022;387(2):120-131. [4] Strickler JH, et al. Sotorasib in KRAS p.G12C-Mutated Advanced Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2023;388(1):33-43. [5] Yaeger R, et al. Adagrasib with or without Cetuximab in Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C. N Engl J Med. 2023;388(1):44-54. |
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