魏强教授、何志嵩教授、陈明教授：全程医保，全程守护，达罗他胺双适应证纳入医保，缔造全程管理新格局

在我国，前列腺癌是泌尿男生殖系统肿瘤中最常见的恶性肿瘤，给患者和家庭带来了沉重的医疗和生活负担。2023年12月13日，《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2023年）》重磅公布，其中，新型雄激素受体抑制剂（ARi）达罗他胺（商品名：诺倍戈^®）在非转移性去势抵抗性前列腺癌医保适应证基础上，新增了转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）医保适应证。至此，达罗他胺在前列腺癌非转移和转移两大阶段均有医保适应证覆盖，为中国前列腺癌患者带来了“全程医保、全程守护”的新选择。

在此背景下，本报特邀四川大学华西医院魏强教授、北京大学第一医院何志嵩教授、东南大学附属中大医院陈明教授，基于前列腺癌临床治疗未满足的需求，解析创新药物为不同分期、不同肿瘤负荷/疾病风险患者所带来的全程获益。

 

全程覆盖，全程获益

无论是否转移，达罗他胺均能显著降低前列腺癌患者死亡风险  

对于非转移前列腺癌，根治性治疗为首选方案。然而，根治性治疗后，27%~53%患者会发生生化复发，部分患者还会发生远处转移；从非转移到转移，前列腺癌的年进展风险/死亡风险从5%提升至74%和56%¹。在这其中，非转移前列腺癌在经过治疗且体内睾酮降至极低水平后，肿瘤仍会持续进展²。如何更有效地延缓非转移前列腺癌患者发生进展，改善治疗结局，是临床面临的一大挑战。

可喜的是，以达罗他胺为代表的新型ARi的出现，带来了新希望。一项针对非转移性去势抵抗性前列腺癌患者的全球多中心研究结果显示，采用Crossover Dropout Analysis校正相关数据后，相较对照组，达罗他胺组降低死亡风险高达41%³，这一数据披露使达罗他胺成为目前非转阶段唯一降低死亡风险超40%的新型ARi^3~5（非头对头比较）。

图1 ARAMIS研究中，达罗他胺组较对照组降低死亡风险达41%

转移性前列腺癌是严重影响前列腺癌患者预后的重要疾病阶段，延缓mHSPC进展至转移性去势抵抗性前列腺癌是治疗的重要目标。而针对mHSPC患者，达罗他胺同样有出色表现。

研究显示，相较于对照组，达罗他胺组可显著降低mHSPC患者32.5%的死亡风险（NE vs 48.9个月，HR 0.68，95%CI 0.57~0.80；P< 0.001），且在各亚组中一致显示出总生存期（OS）获益。同时，达罗他胺联合治疗还可以显著延长至去势抵抗时间（NE vs 19.1个月，HR 0.36，95%CI 0.30~0.42；P< 0.001）^6,7，延缓疾病进展。此外，多项Meta分析一致验证，达罗他胺治疗mHSPC生存获益目前排名第一^8~10。

图2  ARASENS研究中，达罗他胺组较对照组降低死亡风险超32%

在临床治疗中，无论前列腺癌是处于非转移阶段还是转移阶段，首要目标是降低死亡风险、延长生存，这一目标也是所有患者最大的需求。而达罗他胺治疗不同分期前列腺癌，均可显著降低患者死亡风险，已成为覆盖前列腺癌全程治疗的重要选择。

 

不同患者，相同获益

无论肿瘤负荷、疾病风险，全人群均可从达罗他胺治疗中获益  

对于治疗方案，一个至关重要的问题在于有多少患者能从中获益。在ARASENS研究¹¹中，全球总体人群组结果显示出达罗他胺可显著降低mHSPC患者死亡、至去势抵抗和PSA进展风险，并显著提升生存获益。进一步分析不同亚组人群数据，研究纳入的1305例患者中，1005例患者（77%）为高瘤负荷，300例患者（23%）为低瘤负荷，912例（70%）为高危患者，393例（30%）为低危患者。结果显示，无论是在高瘤组还是低瘤组，达罗他胺均可延迟PSA进展发生，并提高患者的生存获益：相较于对照组，经达罗他胺治疗的高/低瘤组至PSA进展风险分别降低了70%、91%¹²，死亡风险分别降低了31%、29%¹¹。此外，在治疗后PSA<0.2ng/ml亚组中，观察到达罗他胺为高/低瘤组带来的生存获益更为显著，死亡风险分别降低了80%和66%¹²。

图3  ARASENS研究中，达罗他胺均可降低高/低瘤患者PSA进展风险，并显著改善PSA<0.2ng/ml高/低瘤患者OS获益

另一方面，与对照组相比，达罗他胺组显著延迟了至去势抵抗的时间¹¹，这意味着可以使患者长时间处于拥有相对丰富的治疗选择且预后更好的疾病阶段，有效延缓患者进入治疗选择有限且预后更差的疾病终末期阶段。

图4  ARASENS研究中，达罗他胺显著降低高/低瘤、高/低危患者至去势抵抗风险

在临床上，还有一部分患者面临着“难上加难”的治疗困境。例如，有重度肾功能损害的mHSPC患者以及严重心脏疾病、癫痫等病史的患者，受限于基础疾病，治疗选择有限、治疗耐受性差。在ARASENS研究中入组了这部分患者并发现达罗他胺也能作为其选择^13~16。可以说，对于这部分之前用药难、治疗难的患者的用药需求，达罗他胺提供了一个充满潜力的选择。

表1 多项研究入组人群情况

*见各药品说明书

 

高效达标，持久达标

达罗他胺推动“PSA持续达标”目标实现  

PSA一直以来是极具临床价值的疗效评价指标和预后监测指标，近年来被发现也是与生存预后密切相关的控制靶目标。而我国前列腺癌患者确诊时通常分期更晚、PSA更高、分型更高危^17,18，这使得我国前列腺癌患者预后更差。因此，做好PSA达标(PSA<0.2ng/ml)，推动PSA持续达标，对我国患者至关重要。

但要在临床上实现PSA持续达标，并非易事。达罗他胺在研究中显示出确切疗效，可使PSA自基线降低≥50%的患者比例高达83%¹⁹；同时，更高的深度缓解率带来更高的达标率，达罗他胺组PSA达标（＜0.2 ng/mL）率可高达71%²⁰。这些证据都提示，达罗他胺可为作为医生在临床推动PSA高效达标的利器，填补了这一空缺。

要推动PSA持续达标，就需要兼顾有效性和安全性。较高的不良反应发生率和停药率，会降低治疗效果，影响患者依从性，导致PSA无法持续达标。DEAR研究比较了达罗他胺、恩扎卢胺和阿帕他胺的疗效和安全性，结果²¹发现，达罗他胺强效安心用药长达33个月，中位无转移生存期/有效用药时间是其他ARi近2倍；达罗他胺具有更低因不良事件出现停药或转移比例，是其他新型ARi约1/2。这些数据反映出达罗他胺具有可长期维持PSA达标，延缓转移，且安全性良好的优势。究其原因，这可能与达罗他胺血脑屏障通过性低²²，降低了认知功能损害、癫痫发作、头晕在内的诸多不良反应有关。

无独有偶，在今年，德国权威的卫生技术评估（HTA）机构卫生保健质量和效率研究所（IQWiG），对达罗他胺治疗mHSPC的获益给予了“重大额外获益”评级。据悉，仅有1.48%产品获得“重大额外获益”评级，并且，目前除达罗他胺外，没有其他ARi类药物获得这一评级^23~25。这也提示，达罗他胺不仅能有效改善患者生存，还有助于保持患者的生活质量，提高用药依从性，适合长期用药。

图5  IQWiG评级中，达罗他胺治疗mHSPC获益的评级为“重大额外获益”

 

创新赋能，全线获益

达罗他胺为满足前列腺癌全程管理贡献力量  

达罗他胺作为新型ARi，具有不同于其他ARi的结构优势，无论是对于前列腺癌非转移阶段还是转移阶段，均可带来令人鼓舞的生存获益。与此同时，针对不同的人群，无论肿瘤负荷和疾病风险如何，达罗他胺治疗均能带来与总人群一致的获益。

此次达罗他胺新增mHSPC医保适应证，实现了在前列腺癌非转移和转移两大阶段均有医保适应证覆盖，这无疑将进一步满足我国前列腺癌临床治疗需求，推动“PSA持续达标”目标实现，助力前列腺癌全程管理，最终造福广大前列腺癌患者！

专家简介

魏 强 教授

四川大学华西医院主任医师、教授、博士生导师

四川大学华西医院泌尿系统疾病中心主任、泌尿外科学科主任

中华医学会泌尿外科学分会（CUA）副主任委员

中国医师协会泌尿外科学分会（CUDA）副会长

中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌、肾癌专委会副主任委员

四川省医学会泌尿外科专委会主任委员

四川省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会主任委员

四川省医师协会外科机器人医师分会会长

PCAN、CMJ、及Journal of Evidence-Based Medicine编委

中华泌尿外科杂志常务编委

获科技部吴阶平泌尿外科医学奖及金膀胱镜奖

何志嵩 教授

北京大学第一医院泌尿外科主任、北京大学泌尿外科研究所副所长

中国医师协会泌尿外科分会副会长

中国抗癌协会男生殖系肿瘤专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会理事

中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专委会主任委员

中国临床肿瘤学会前列腺癌专委会副主任委员

中国临床肿瘤学会肾癌专业委员会副主任委员

中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员

中国医疗保健国际交流促进会加速康复外科分会委员

北京医学会泌尿外科分会委员

北京医师协会泌尿外科专科医师分会常务理事

陈 明 教授

东南大学二级教授、主任医师、博导、哈佛大学博士后

东南大学附属中大医院党委委员、泌尿外科主任、机器人微创中心主任

东南大学泌尿外科研究所所长、外科学中心实验室主任

世界华人泌尿外科医师协会副会长

江苏省医师协会副会长

国家癌症中心国家肿瘤质控中心前列腺癌质控专家委员会副主任委员

中国医师协会泌尿外科医师分会（CUDA）常务委员

中华医学会泌尿外科学分会（CUA）委员、CUA微创学组秘书长

江苏省医学会医用机器人分会主任委员

江苏省医师协会泌尿外科医师分会候任会长、江苏省抗癌协会微创治疗专业委员会主任委员

南京医学会泌尿外科分会名誉主任委员

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参考文献

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