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脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是常见的慢性进行性血管疾病，主要为脑内小动脉、毛细血管、微动脉和微静脉病变所致的一组临床综合征。该病的神经影像学表现多样，主要包括近期皮质下小梗死（recent small subcortical infarct，RSSI）、推测为血管源性腔隙、推测为血管源性脑白质高信号（white matter hyperintensity，WMH）、血管周围间隙（perivascular space，PVS）、脑微出血（cerebral microbleed，CMB）和脑萎缩。临床表现主要为头晕、痴呆、认知功能减退、卒中、情绪障碍、步态障碍等。头晕是一组非特异性症状，包括眩晕、失衡、晕厥前和非特异性头重脚轻等，在人群中的发生率为36.2%。头晕是多种疾病的表现，其病因诊断复杂，在临床上许多患者都没有得到及时、准确的治疗。随着对CSVD研究的深入，多项研究发现头晕是CSVD常见的症状和主诉之一。目前，CSVD与头晕症状之间的关系已受到广泛关注。 头晕是老年人最常见的症状之一，有研究表明，头晕与WMH密切相关，越来越多的以头晕为主诉的患者在头颅MRI检查时发现存在WMH，且常伴有肥胖、HDL-C水平降低等血管危险因素。Okroglic等在一项关于CSVD临床症状与危险因素的研究中，回顾性纳入了223例CSVD患者，在排除了周围性眩晕及系统性眩晕后，发现有17％的CSVD患者存在眩晕症状，且存在眩晕症状的患者头颅MRI表现以额叶及基底节区的WMH和腔隙最常见。有研究在纳入的170例成年受试者中发现存在头晕症状患者脑白质损伤的发生率为35％。赵弘轶等的研究也发现WMH与头晕存在一定的相关性，在其研究纳入的120例老年脑白质病变患者中，44.17％的患者存在头晕主诉。Ahmad等的回顾性研究纳入了122例头晕患者，行头颅MRI检查后按照Fazekas评分评估CSVD病变严重程度，并将患者分为明确病因的头晕（良性位置性眩晕、前庭神经炎、体位性低血压、小脑性共济失调）和不明病因的头晕。结果显示，明确病因的头晕患者多存在轻中度CSVD，而不明病因的头晕患者多存在重度CSVD。 视觉性眩晕指患者在移动视觉刺激或复杂视觉环境中出现头晕、失衡的现象，主要是由于感觉（前庭）功能障碍造成对视觉的过度依赖或误判，在感官系统发生冲突时依靠其视觉系统来维持空间定位，从而产生对环境中物体运动的不恰当反应。国外一项对症状持续时间超过3个月的视觉眩晕患者及无视觉眩晕患者进行的对照研究通过头颅MRI检查和情境特征问卷对视觉眩晕症状进行评分，结果显示，纳入的24例视觉眩晕患者中，50%的患者头颅MRI结果异常；27例无视觉眩晕的患者中，33%的患者头颅MRI结果异常；存在视觉眩晕的患者比无视觉眩晕的患者有更多的非特异性脑白质改变，这表明多发性WMH与视觉眩晕存在一定的联系，且多发性WMH可能会导致视觉眩晕症状的产生。头晕症状与CSVD病变的严重程度也存在一定的关系。Calic等的回顾性分析纳入了108例急性小脑梗死患者的临床和影像学资料，数据分析发现，发病3个月后梗死灶长径＞2cm的小脑梗死患者中，中重度幕上WMH与头晕症状显著相关。意大利的一项研究中，研究者纳入了60例影像学表现为小血管性白质病变（small vessel white matter disease，SVD）和头晕的患者，根据Fazekas量表将所有患者分为轻度SVD组和重度SVD组，结果发现重度SVD组中82.8％的患者存在不明原因头晕症状，而轻度SVD组中这一比例仅为48.4%。随后，我国研究者也证实了该观点，研究者纳入120例脑白质病变患者，通过头颅MRI检查并利用4个分级量表评定患者脑白质病变的严重程度，发现头晕症状在重度脑白质损伤患者中更为高发。综上所述，CSVD不仅与头晕症状密切相关，且CSVD病变的严重程度与头晕症状也存在一定的关系。头晕症状与遗传性CSVD亦存在着明显的相关性。日本研究者报道了1例以头晕和眩晕为主诉入院的39岁女性患者。该患者被诊断患有Notch3基因突变的伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL），其家族中临床诊断为CADASIL的患者同样出现了头晕症状。我国研究者回顾性收集和分析了52例CADASIL患者的临床特征，发现约25%的患者出现了头晕症状。王倩等的研究也发现，在他们纳入的16例CADASIL患者中，46.7％存在头晕症状。法布里病（Fabry disease，FD）属于III型遗传性小血管病，是一种X连锁的遗传性溶酶体贮积疾病，患者通常存在前庭耳蜗症状，如高频听力损失、耳鸣和眩晕。一项纳入了14例男性和23例女性FD患者的回顾性研究发现，56%的患者存在前庭功能障碍并有头晕症状。以上证据证明，遗传性CSVD虽然与临床上常见的CSVD病因不同，但也可引发头晕症状。2.1 降低脑内中枢神经系统连接水平 CSVD可以通过广泛白质束的网络效应来损害其功能，从而导致头晕症状的发生。Kaski等的研究发现，与年龄相关的SVD可以导致皮质前庭中枢、额部步态中枢与基底节之间的连接断开，以及预期的运动行为和感觉再传入之间的连接断开，这些皮质下白质束神经元感觉信号的延迟或中断可能使跨多种感官的信息综合能力异常，导致老年SVD患者平衡感知的改变，从而产生头晕症状。Kaski等研究者还提出了一个概念模型，即SVD可导致中枢神经系统断开，从而使老年患者产生头晕症状，并初步利用定量脑电图数据来支持这个假设。研究者基于脑电图的图形理论测量，发现头晕患者在基线（坐位）时的连通性发生了改变。进一步对健康对照和头晕患者进行闭眼坐位10min的脑电图检查，结果显示，与健康对照相比，头晕患者2个结点之间的聚集程度较低，进一步支持了断开连接假说。当大脑被认为是一个节点（如皮质区域）和边缘（结构、功能或有效连接）组成的网络时，各个节点的相互连接形式是非随机的，具有非随机拓扑结构的特点，并表现出“小世界”的特征，即具有独特的高度聚集能力和短的特征路径长度的组合。CSVD导致的连接断开可通过减少聚集和增加路径长度的方式使拓扑结构变得更加随机。任何导致连通性降低的病变，都可能会降低经皮质通路内的信号识别能力，从而导致空间方向的改变和持续的不稳定症状。皮质-皮质下和皮质-皮质连接断开所引起的前庭和姿势处理及整合中枢障碍，以及实际和感知的空间定向不匹配可能是导致老年人头晕发生的主要原因。CSVD引起的脑白质内血流动力学变化和直立性低血压被认为是不明原因头晕的可能机制之一。CSVD可导致脑血管反应性降低、静脉搏动性升高和枕骨大孔处脑脊液分泌量降低等血流动力学变化。有研究表明，脑白质损伤较重个体的动态脑自动调节效果较差，WMH体积较大个体的脑血管顺应性较低。以上研究提示，脑血流动力学受损与脑白质结构完整性丧失存在密切关系。脑小血管多为终末血管且吻合支较少，这种特性会导致其所供血区域极易出现低灌注和缺血性损伤。在脑血流动力学受损的情况下，直立性低血压患者脑灌注能力下降时会出现直立性头晕。直立性低血压是指站立后3min内收缩压下降>20mmHg或舒张压下降>10mmHg，通常会导致体位性头晕或眩晕，在老年人中较常见，70岁以上患者有30%受其影响。临床经验提示，SVD患者在血压轻度下降时就存在体位性眩晕的症状，其可能机制是CSVD介导的局部氧化应激过程损伤脑血管系统，导致血管内皮功能障碍，以及氧自由基促进脑组织神经退行性改变，导致脑自动调节能力下降。微血管内皮功能障碍反过来可破坏大脑的自我调节。在健康状态下，血压下降时，大脑的自我调节能维持充足稳定的脑血流量。上述病理过程可导致脑内直立性低血压和低灌注，表现为体位性头晕和失衡。中枢神经系统炎症反应是CSVD的可能机制之一。炎症反应可激活单核/巨噬细胞所分泌的新蝶呤、CRP、IL-6等炎性因子，从而造成血脑屏障受损。血脑屏障损伤会导致血管周围水肿和神经毒性损害，使神经纤维密度降低、脱髓鞘病变、少突胶质细胞轴突损伤、星形胶质细胞增生以及小神经胶质细胞激活，从而导致WMH等CSVD表现。炎症反应同时会激活CSVD患者脑白质内的小胶质细胞，促炎因子表达增加也会造成血脑屏障的破坏。上述病变会干扰中枢运动信号的处理，从而导致姿势反应能力受损，使患者更易产生失平衡感，出现头晕症状。另外，当基底节区大量血管周围间隙扩大（enlarged perivascular space，EPVS）时，部分患者会出现步态异常的症状。PVS被认为是脑内类淋巴系统的重要组成部分，具有引流脑内组织液、参与脑内代谢产物的清除和脑内免疫反应的功能。血脑屏障破坏、脑内组织液引流障碍、炎性反应及脑萎缩均可能导致EPVS，在上述情况下，水溶性黏多糖聚积于PVS引起炎症细胞的浸润，随后使血脑屏障破坏和白细胞进入中枢神经系统实质，从而导致神经系统变性及脑血管病变，造成TIA和姿势反应损伤，这可能会导致头晕症状的发生。CSVD在老年人中十分常见，与步态和平衡能力受损有关，额叶白质的完整性降低与血管危险因素增加、额叶深部WMH增高、大型双半球白质网络结构连通性差、执行能力差及平衡能力下降有关。Ibitoye等的研究发现，头晕（应用眩晕残障程度评定量表和眩晕症状评定量表评定）和平衡（应用简易躯体能力测试、计时起立行走测试、精确串联步和后推步测量）之间的相关系数为0.603，提示头晕与患者平衡能力较差有关。最近的一项研究在头晕患者和健康对照人群中利用神经生理学方法，在安静、平静、具有挑战性（闭眼）的直立姿势下，探索平衡皮质控制的影响，结果发现，即使是在无头晕症状的老年人中，CSVD对姿势平衡控制的皮质姿势需求也有一定程度的影响，在头晕患者中存在更高的皮质姿势控制需求，提示皮质姿势控制缺陷可能是CSVD导致头晕症状发生的原因。CSVD可导致前庭、平衡或空间定位网络的微观结构改变和功能重塑，使患者产生姿势、步态的异常以及对平衡的控制能力下降，引起和加重相关的主观不适感受，从而产生头晕症状。小动脉硬化型SVD是老年人最常见的小血管病变类型。动脉粥样硬化一般被认为是心脑血管疾病发生的独立危险因子，且颅内动脉粥样硬化性狭窄与WMH严重程度独立相关。脑小血管动脉粥样硬化的特征是中膜平滑肌细胞缺失、内部弹性层变形、成纤维细胞增生、纤维透明质和胶原沉积、血管壁增厚和管腔狭窄。动脉粥样硬化时会导致基底动脉延长、增粗和扭曲，从而产生后循环缺血性眩晕，同时还可通过压迫听神经对后循环缺血造成双重影响，从而引发头晕症状。此外，扩张的血管内血流流速减慢更容易形成附壁微血栓，血栓脱落时可造成远端微血管的堵塞。扩张、增长、扭曲的基底动脉压迫小动脉、深穿支造成小血管血流不畅也可加重头晕症状。前庭功能减退也在CSVD相关性头晕症状中发挥着一定的作用。首先，额叶、前额叶与前庭神经核有丰富的神经投射，脑白质病变会影响这些部位的高级前庭皮质功能，使前庭功能受损，从而导致感觉、运动障碍以及头晕。其次，老年CSVD患者前庭神经核、前庭神经节及神经纤维数量明显减少，使得前庭功能受损，这也可能是老年患者CSVD导致头晕症状产生的原因。另外，由于颞顶叶、上纵束等部位的白质纤维与前庭眼反射等前庭反应相关，CSVD会导致上述部位脑组织结构的改变，损伤大脑前庭路径的解剖联系，影响前庭的相关功能，从而造成头晕、眩晕等症状。一项关于头晕与脑白质病变的研究发现，脑白质病变患者眼震电图中扫视振荡的发生率增高，也有研究者发现，存在失衡症状的脑白质病变患者前庭眼球震颤的固视抑制率下降，这些结果支持CSVD可能影响前庭神经功能的观点。CSVD可能通过降低脑内中枢神经系统连接水平、脑血流动力学失衡、中枢神经系统神经炎症反应和炎性浸润、平衡及姿势控制障碍、动脉粥样硬化及损伤前庭功能等机制来导致头晕症状的发生。头晕的诊断较为复杂，尤其对于以头晕为主诉的老年人群，如怀疑存在CSVD相关性头晕，应及时行头颅MRI等影像学检查辅助诊断，寻求有效的方法来缓解头晕症状，同时通过综合治疗改善患者症状和长期预后。中国卒中杂志 2023年8月第18卷第8期
作者：朱小鸳（青海大学研究生院）郝贵生（青海省人民医院神经内科）
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