如何处理棘手的痛性糖尿病神经病变？

编者按

疼痛是糖尿病外周神经病变常见的症状之一，严重影响了患者的生活质量和预期寿命。糖尿病周围神经病理性疼痛的病理机制复杂，目前缺乏有效的治疗方式。近日，安徽医科大学第一附属医院的章秋主任在2023 CDS年度大会上做了“糖尿病周围神经病理性疼痛（DPNP）的诊疗现状”的专题报告，本刊择其部分精彩内容整理成稿以飨读者！

糖尿病患者的梦魇，广泛存在的糖尿病痛性神经病变

糖尿病已经成为21世纪最严重的公共卫生问题之一，而中国是世界上糖尿病人口最多的国家，一项2015~2017年的流行病学调查显示，我国18岁及以上的人群的糖尿病患病率为11.2%。随着社会的发展，我国糖尿病发病率持续上升，最新的流调数据显示，糖尿病患病率已上升至12.8%^[1]。

糖尿病的后果严重，是导致失明、肾衰竭、心脏病、中风和下肢截肢的主要原因。2019年糖尿病是全球第九大死因，约有150万人直接死于糖尿病；预计到2030年，糖尿病将成为第七大死亡原因^[2]。

糖尿病神经病变是糖尿病最常见的微血管并发症之一，而周围神经病变（DPN）占了其中的绝大多数，高达75%^[3]。糖尿病周围神经病变的临床症状多样，一般表现为对称性、多发性感觉神经病变，最开始影响下肢远端，随着疾病的进展，逐渐向上发展，形成典型的“袜套样”和“手套样”感觉。

国外流行病学调查显示，10%~26%的DPN患者会发展为神经病理性疼痛（DPNP）^[4,5]，我们目前尚无系统的针对DPNP的调查数据。根据流行病学调查结果：我国糖尿病患者DPN的发生率约为21.8%，而DPN的患者中，DPNP的发生率高达57.2%，因此估算我国DPNP患者约为2200万人^[6-8]。

DPNP的临床症状以双侧对称性肢体远端疼痛为主要特征，下肢重于上肢，远端重于近端，夜间痛甚。病程初期以双足远端受累多见，后逐渐向近端发展至小腿和手部。具体可有多种疼痛表现：

• 自发性疼痛：机体无任何外界刺激而出现的疼痛症状，可在神经损伤后数天或数周内发生。

• 感觉异常：自发的或诱发的一种不愉快的异常感觉。如蚁行感、虫爬感、痒感、麻木感、射击样感觉，局部组织深在的搏动样异感或紧缩感等。
  

• 痛觉过敏：物理检查显示对刺激反应的增强，如冷热刺激、针刺可导致明显的剧烈疼痛。
  

• 痛觉超敏：轻微的接触或抚摸皮肤均可诱发疼痛，例如床单和衣物轻触、风吹、震动等，因此疼痛局部不能触碰。
  

DPNP的临床后果严重，疼痛使患者更容易出现抑郁、焦虑和睡眠障碍；还可增加患者的截肢风险和整体的医疗费用。

糖尿病神经病变病理性疼痛的发病机制

是什么导致了糖尿病神经病变病理性疼痛？为了明确DPNP的发病机制，研究者们进行了大量的研究，发现其形成机制错综复杂，其中包括外周敏化、中枢敏化、下行抑制系统的失能、离子通道的改变等，并且多种机制之间可互相影响^[9]。

在离子通道的改变中，有多种离子通道参与了神经病理性疼痛的发生，而感觉神经元中离子通道的表达、转运和磷酸化是“兴奋”的重要因素，其中包括钠离子通道、钾离子通道、钙离子通道和HCN通道等^[10]。

总之，虽然目前研究者们对糖尿病神经病变病理性疼痛的发病机制有了更深入和全面的了解，但并未完全揭开其神秘面纱。

糖尿病神经病变病理性疼痛的诊断

DPNP是一种排他性的诊断，诊断需要先排除神经病变的可能。需要鉴别的疾病可大致分为主要累及大纤维神经的病变和主要累及小纤维神经和无髓纤维神经的病变^[11]。

常见的主要累及大纤维神经的病变包括：

• 慢性/急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病

• 维生素B12和叶酸缺乏
  

• 甲状腺功能减退
  

• 单克隆丙种球蛋白病
  

• 副肿瘤综合征及放疗药物的副作用
  

常见的主要小纤维神经和无髓纤维神经的病变包括：

• 尿毒症

• 甲状腺功能减退
  

• 维生素B12或叶酸缺乏
  

• 急性间歇性卟啉病
  

• 酒精、重金属等中毒
  

• 炎症或感染（结缔组织病、血管炎、乳糜泻、结节病、莱姆病、人类免疫缺陷病毒感染、乙型或丙型肝炎病毒感染等）
  

• 遗传性疾病
  

中国医师协会神经内科医师分会疼痛和感觉障碍专委会制定了以下DPNP的诊断标准^[11]：

• 为糖尿病或糖尿病前期患者；

• 根据临床表现、神经系统查体及神经电生理检查证实存在周围神经病变；
  

周围神经病理性疼痛诊断标准：

①疼痛区域符合躯体感觉神经的解剖分布；

②病史提示周围感觉系统存在相关损害或疾病；

③神经系统检查证实至少在1项体征与神经损害或疾病相关；

④至少1项辅助检查证实躯体感觉系统存在相关损害或疾病。

同时符合上述①～④项标准，可确诊为DPNP；符合上述①、②、③或①、②、④标准，为很可能的神经病理性疼痛；符合上述第①和②项标准，但缺乏体征及辅助检查的证据，为可能的DPNP。

糖尿病痛性神经病变的治疗

2021年，由中华医学会糖尿病分会神经并发症学组推出的《糖尿病神经病变诊治专家共识》推荐DPNP的管理流程如下^[12]：

专家共识推荐3种初始治疗方案：钙离子通道调节剂（普瑞巴林、加巴喷丁）、SNRI类药物（度洛西汀、文拉法辛）和三环类抗抑郁药（阿米替林、去甲替林）。具体推荐如下^[12]：

1.治疗DPNP，应考虑首先选用普瑞巴林或度洛西汀（A）；

2.考虑到患者的社会经济情况、共患病和潜在的药物相互作用，加巴喷丁也可以作为一种有效的初始治疗药物（B）；

3.三环类抗抑郁药也可有效减轻糖尿病患者的神经病理性疼痛，但其具有较高的发生严重不良反应的风险，故应谨慎使用（B）；

4.鉴于成瘾和其他并发症高风险，阿片类药物（包括他喷他多和曲马多）不推荐作为治疗糖尿病痛性神经病变的一线或二线药（E）。

DPNP的药物治疗原则为个体化用药、联合治疗、充足的疗程（4~8周）和有效的血糖管理。具体药物推荐级别和用量参见下表。

结语

糖尿病神经病理性疼痛在糖尿病患者中广泛存在，严重影响患者的生活质量，提升了焦虑和抑郁水平，增加了截肢风险和医疗负担。DPNP的病理机制复杂，目前已经发现多种机制并有交互作用。DPNP的诊断为排他性的诊断，在确诊后建议使用钙离子通道调节剂、SNRI类药物或三环类抗抑郁药。

参考文献

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1.《中国老年2型糖尿病防治临床指南》编写组.中国糖尿病杂志. 2022, 30(1): 2-51.

2.. IDF Diabetes Atlas 10TH edition. 2021

3..中华糖尿病杂志,2021,13(6):540-557

4.J Diabetes Res. 2020 Feb 3;2020:2315607

5.Diabetes Res Clin Pract. 2023 Apr;198:110602.

6. 糖尿病性周围神经病理性疼痛诊疗专家共识[J].中国疼痛医学杂志,2018,24(08):561-567.

7.中国2型糖尿病防治指南(2020年版)[J].国际内分泌代谢杂志,2021,41(05):482-548.

8.中华糖尿病杂志,2021,13(6):540-557 

9.朱谦, 樊碧发, 张达颖, 等. 中国疼痛医学杂志, 2020, 26(5): 321-328.

10.Feldman EL, et al. Nat Rev Dis Primers. 2019 Jun 13;5(1):41.

11.中国医师协会神经内科医师分会疼痛和感觉障碍专委会. 中国疼痛医学杂志. 2018, 24 (8): 561-567.

中华糖尿病杂志 2021 年6 月第 13 卷第 6 

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（来源：《国际糖尿病》编辑部）