NBS溴代反应，上在拉电子基团，比如醛的邻位？这个方法可以做到！

啊鲁通 2024-01-04 发布于上海

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溴代芳烃是一类非常实用的医药研发和有机合成化学的砌块，最常用的合成方法是芳环的亲电取代反应，反应越是富电子越有利于反应的进行，常用的亲电溴代试剂有NBS，DBDMH（二溴海因）等。富电子芳烃常规用二氯甲烷等作溶剂，加点NBS搅一搅就能以较高产率得到目标产物。而当芳环含有强拉电子基团，比如硝基的时候，这个时候，往往需要比较强的反应条件，NBS/H2SO4/加热，或者DBDMH/H2SO4/加热等较为苛刻的条件，如下图A的1,3-二硝基苯为例。在溴代芳烃类底物中，有一类特殊的底物：邻位醛基溴代物，这类底物综合电性和位阻，有的时候可以使用亲电取代，有的时候则不可以。这个时候，我们可以选则三甲基乙二胺搭配丁基锂的体系在醛基邻位引入溴基团，或者醛做成缩醛作为导向基团引入溴基团，如下图B所示。然而当芳环上含有对丁基锂敏感的基团时怎么办？这个时候，我们可以选择瞬态导向基团策略（Transient Directing Group），通过钯催化碳氢活化方式引入溴等卤素基团，如下图C所示。

来源：有机合成路线自绘

上述的钯催化瞬态导向基团策略对于邻位取代或间位取代的醛，往往有比较好的催化结果，CN，Br，COOMe，NO2等基团都能得到很好的兼容，产率最高可以达到91%。然而，对于对位取代的醛，除了单取代的溴代产物，往往还伴随着双取代副产物的产生，副产物的产率最高可以达到82%。2011年，Frederic Fabis等人（J. Org. Chem. 2011, 76, 6414–6420）报道了羟甲胺与醛生成羟甲基肟作为导向基团，醋酸钯催化进行邻位的碳氢活化，引入溴，然后再进行微波辅助的，对甲苯磺酸和多聚甲醛参与的脱保护反应，释放出游离的醛。该反应体系的底物普适性还是比较好的，CN和NO2等官能团都能得到很好的兼容。作者发现，使用醋酸作为溶剂可以提高溴代的速度，最终权衡反应速度，和双溴副产物的比例，选择DCE作为溶剂，一当量的醋酸作为添加剂，以良好的产率得到单溴代的产物。