【3886】Breast Cancer | HER2低表达与HER2零表达早期乳腺癌新辅助化疗后病理学完全缓解和预后差异

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随着抗体药物偶联物（ADCs）的研发，HER2 低表达人群逐渐备受关注。目前，HER2 低表 达乳腺癌的生物学特征尚不十分明确，HER2 低表达与 HER2 零表达患者预后以及传统治疗 反应差异亦不明确。该研究旨在明确 HER2 低表达与 HER2 零表达早期乳腺癌（eBC）患者 新辅助化疗（NAC）后的化疗敏感性和长期预后。

研究方法

本研究对2007年至2018年期间在法国Georges Francois Leclerc癌症中心接受手术治疗且进行NAC治疗的单侧浸润性、非转移性(I-III 期)成年早期乳腺癌(eBC)患者进行回顾性分析。病理学完全缓解(pCR)定义为NAC后手术标本ypT0/is和ypN0。排除HER2 扩增的eBC患者(IHC 3+，或FISH 2+伴有扩增)。根据确诊时病理活检报告确定HER2状态。HER2低表达定义为IHC 1+或2+，且FISH检测阴性。

研究结果

研究共纳入511例eBC患者。确诊时中位年龄为51.6 岁。总人群中，280例患者(54.8%)为HR+肿瘤，231 例患者(45.2%)为HR-肿瘤。肿瘤HER 2表达方面，275例患者(53.8%)为HER2零表达，236例患者(46.2%)为HER 2低表达。HR+和HR-eBC中，HER2 低表达和HER2零表达患者比例不同，其中在 HR+乳腺癌中，171例(61%)为HER2低表达患者，HR-乳腺癌中，HER2低表达患者65例(28%)。

图 1 本研究的 CONSORT 图

当分别在HR+和HR-肿瘤中比较HER2-low和 HER2-0肿瘤时，除了发现肿瘤分级和Ki67%表达在HER 2-0肿瘤中显著更高之外，本研究未发现其他显著差异。在HR+和HR-eBC中，HER2-0和HER2-low的治疗方式(乳腺手术类型，NAC类型，辅助放疗)大致相同。

表 1 按亚组 HR+ /HR-和 HER 2 状态列出的基线特征

不同 HER2 状态下的 pCR

111例(22.1%)患者达到pCR。与HR+乳腺癌患者相比，HR-乳腺癌患者pCR率更高(44%vs4.3%，P<0.0001)。进一步比较HR+和HR-人群中HER2 零表达与HER2低表达的pCR率，发现，HR+乳腺癌患者HER2零表达与HER2 低表达的pCR率无显著统计学差异(P=0.30)，而在HR-人群中，HER2零表达患者pCR率高于HER2低表达患者(47%vs35%，P=0.088) (图2)。多变量分析与pCR相关的临床病理因素时发现，在HR+乳腺癌中，cN0初始分期 (OR:8.68;P=0.0121)与较高的达到pCR率相关(表 2)。此外，本研究发现，无论在HR +乳腺癌中，还是 HR-乳腺癌中，HER2 状态(low或0)与pCR率没有显著差异(表2)。

图 2 根据 HER2- low 和 HER2-0 状态得到的 HR+ 和 HR- 乳腺癌的 pCR 率

表 2 影响达到 pCR 的因素

不同 HER2 状态下的 RFS 和 OS

本研究从RFS和OS两个方面分析了接受NAC 治疗的eBC患者的长期结局，以探讨 HER2状态对HR+和 HR-肿瘤生存的影响。中位随访时间为4.5年(95%CI: 4.1~5.0)，总体队列 中的复发率为18.6%。HER2低表达和HER2零表达 eBC 的复发率分别为21.2%和16.4%(P=0.16)。在HR表达亚型中，20.3%的HR+eBC患者复发，17.1%的HR-eBC(P=0.35)患者复发。

在HR+乳腺癌中，与更差的RFS相关的临床病理因素为cN+(P=0.005)、更高的初始cAJCC分期(P< 0.001)和更高的pAJCC分期(P=0.035)。未达到pCR和 HER2状态(HR:1.22;95%CI:0.66~2.27;P=0.519)与 RFS 显著相关(表3)。在HR+患者中，HER2 零表达和 HER2 低表 达(对数秩检验 P=0.4285)之间的 RFS 曲线没有统计学差异(图3)。多变量分析发现，仅较高 的初始cAJCC分期(P=0.003)与较差的RFS独立相关(表 3)。对于HR+eBC患者的OS，单变量分析表明，只有cN+(P=0.01)和较高的cAJCC分期(P< 0.001)与OS相关(表3)。HER2状态与OS无关，在 HR+eBC中，HER-0和HER2-low 病例的OS曲线无 统计学差异(对数秩检验P=0.7169)(表 3和图 4)。通过多变量分析发现，只有较高的cAJCC分期仍与较差的OS独立相关(P< 0.001)(表3)。

表 3 HR+和 HR-乳腺癌患者 RFS 和 OS 的单变量和多变量分析

图 3 HR +乳腺癌的 RFS 的 Kaplan-Meier 生存曲线

图 4 HR +乳腺癌的 OS 的 Kaplan-Meier 生存曲线

在HR-乳腺癌中，与更差的RFS相关的临床病理因素为诊断时的绝经状态(P=0.017)、初始cN+ (P=0.007)、更高的初始cAJCC分期(P<0.001)、更高的pAJCC分期(P<0.001)，pCR的达到与更好的 RFS(P<0.001)相关。HER2低表达(HR:1.84; 95%CI:1.01~3.36；P=0.047 )与RFS显著相关(表 3)，HR-eBC患者中HER2低表达与HER2零表达RFS 曲线存在显著差异(对数秩检验P=0.0435) (图5)。

图 5 HR -乳腺癌的 RFS 的 Kaplan-Meier 生存曲线

通过多变量分析发现，只有pCR与RFS显著且独立相关(HR:0.25;95%CI:0.11~0.59, P=0.0014)(表3)。诊断时的绝经后状态(P=0.003)、cN+初始分期(P=0.012)、较高的cAJCC和pAJCC分期(P< 0.001)与HR-eBC患者较差的OS有关(表 3)。

结论

在接受新辅助化疗的早期乳腺癌患者中，HER2低表达与HER2零表达患者化疗敏感性或预 后无明显差异。提示目前乳腺癌NAC时，无需单独考虑HER2低表达或HER2零表达状态。

参考文献

Ilie SM, Briot N, Constantin G, Roussot N, Ilie A, Bergeron A, Arnould L, Beltjens F, Desmoulin I, Mayeur D, Kaderbhai C, Hennequin A, Jankowski C, Padeano MM, Costaz H, Amet A, Coutant C, Coudert B, Bertaut A, Ladoire S. Pathologic complete response and survival in HER2-low and HER2-zero early breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy. Breast Cancer. 2023 Aug 10. doi: 10.1007/s12282-023-01490-1. Epub ahead of print. PMID: 37561255.

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审批编号：CN-126384

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